NK细胞，英文名Natural killer cells，一种强大的免疫细胞，随着细胞疗法的不断普及，关于它的内容越来越多的出现我们视野。在这个信息爆炸的时代，我们可以轻易获得NK细胞的相关介绍，可是，依然有很多关于它的问题。
为什么它的名字叫做Natural killer cells ？
和大家一样，作为研究人员，我发现很多报道文章都大同小异，没有真正解答我的关于NK细胞的问题。今天我们抛开NK细胞的研究前沿，回到历史文献中去寻找答案，还原NK细胞的整个发现过程，去探索最初发现NK细胞的实验是怎么做的。
时间回到上个世纪70年代，索恩-索韦特博士（Dr. Thornthwaite）在佛罗里达州立大学罗伯特·莱夫教授（Dr. Robert Leif ）的指导下，在迈阿密的帕帕尼-科劳癌症研究所（Papanicolaou Cancer Research Institute）进行博士论文研究，他的论文项目是将基于琼脂的Jerne空斑化实验验转变为非琼脂环境。
Jerne空斑化实验是 Niels K.Jerne（1984因免疫系统发育和控制特异性的理论以及单克隆抗体产生原理的发现获得诺贝尔奖）于1963年设计的用于体外检查和计数某种抗体形成细胞的一种方法。该方法是将绵羊红细胞（SRBC）免疫动物，随后取其脾脏制成淋巴细胞悬液与高浓度的SRBC混合后加入琼脂凝胶中，其中每个释放溶血性抗体的细胞可致敏其周围的SRBC，当加入补体时，致敏的SRBC被溶解而形成了局部的溶血空斑，每一个空斑代表一个抗体形成细胞。因此，通常这种免疫学技术被用于检测小鼠脾中产生IgM（免疫球蛋白的一种）的B细胞对绵羊红细胞(SRBC)的溶解作用。
(图1)显示的是，在补体存在的情况下，两个B细胞（白色箭头）释放针对绵羊红细胞（SRBC）的IgM。在抗体分泌细胞（Antibody-Producing Cells ,B细胞）周围，由于IgM的存在，结合补体后形成对周边绵羊红细胞的裂解作用，从而形成空斑。粉色箭头是已经被溶解的绵羊红细胞（lysed sheep erythrocytes）。
通常补体介导的裂解作用主要由膜攻击复合物（MAC）作用导致， IgM 结合补体形成MAC，裂解的绵羊红细胞会出现类似泄气的气球外观。
由于在显微镜载玻片表面上产生了绵羊红细胞单层，因此可以非常准确地看到免疫细胞相互作用。有意思的是，这些斑块甚至在未免疫小鼠的脾脏和淋巴结中也可见，也就是无论补体是否存在，都可以看到这些清晰的斑块（图2），但是，在斑块中没有看到裂解的 SRBC。事实上，通过 SEM（图2），斑块看起来“清晰”，但其中中央细胞正在释放一种溶解剂，正在破坏周围的 SRBC，并且，后续的实验，（图3）显示，这些非补体依赖的杀伤作用可以使得肿瘤细胞产生“起泡”现象，因此开始索恩-索韦把它命名为非依赖补体斑块形成细胞 (Complement Independent Plaque Forming Cells，CIPFC)。
图3 发生杀伤时看到的，NKC直接杀伤的结果导致靶癌细胞膜“起泡”（c）
1975 年以后，陆续观察到这些 CIPFC的抗肿瘤作用才被称为自然杀伤细胞 (Natural killer cells,NK细胞)。为了观察破坏癌细胞的CIPFC ，在DBA/2 小鼠（最古老的近交系小鼠，一种模式生物）腹膜注射 P815 细胞（小鼠肥大细胞瘤细胞）和来自这些 DBA/2 小鼠的淋巴结。使用空斑研究将癌细胞和淋巴结混合物离心到显微镜载玻片，并在 37°C 下孵育 30 分钟。
为了记录NK细胞在杀死癌细胞方面的活性，当时开发了一种方法来检测被阿尔辛蓝染料染色的杀死的细胞，阿尔新蓝可以对戊二醛固定前的死细胞进行染色，但不会对戊二醛固定前有活力的细胞进行染色，图4、图5显示了NK细胞与目标 P815 癌细胞孵育的结果。
为了获得仅包含NK细胞杀伤活性的尽可能小的表面切片，阿尔辛蓝染色显示为发生杀伤的参考区域。(图4)显示了P815 绒毛表面和通过SEM对P815癌细胞“起泡”破坏的示例。(图5)显示了来自NK细胞的“尖牙”，将淋巴毒素（后来发现颗粒酶和穿孔素的作用）注射到P815癌细胞中，随后对癌细胞进行“起泡”破坏。
Kiessling 和 Wigzell 在 1975 年的两份文献出版物中首次使用了术语“自然”杀伤细胞（Natural killer cells）。后来，该术语在后来的出版物中被常规使用。
Thornthwaite专门研究NK细胞，目前在Cancer Research Institute of West Tennessee，有意思的是，很多国内外文献报道经常把NK细胞的发现人写成Kiessling 和 Wigzell，Thornthwaite应该是特意写了一篇回顾性NK细胞发现的文章，回忆了当年他参加学术会议报告的未免疫小鼠的脾脏（后来来自淋巴结）的非常不寻常的CIPFC细胞（文中图3）。
更有意思的是，Thornthwaite曾在文章中说“许多年后，我通过体外富集自然杀伤细胞用于输注到患者体内，从而开发了临床应用。目前，我正在研究可以增加自然杀伤细胞反应的天然物质。”
目前开发的围产期NK细胞产品，成人NK细胞免疫重建技术，似乎是在对这句话最好的回应。
1975 年以后发表的文章仍然在不断确认 NK细胞具有杀死肿瘤细胞的能力，NK细胞的研究随着生物技术的不断进步，其他生物学功能特性不断被发现。到目前为止，NK细胞在靶向细胞治疗领域的优势逐渐显现，也有望和CAR-T疗法一样成为新的热门载体细胞，它的研究始终离不开抗肿瘤范围。这大概就是为什么我们人体有几十种免疫细胞而只有它叫做自然杀伤细胞。
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