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干细胞实现精准治疗的关键——干细胞“归巢效应”
发布时间:2023-09-28 文章来源:本站  浏览次数:837

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     在临床研究或者临床治疗中,常常有回输干细胞的案例。但是,干细胞在输注到人体后,它到底去哪里了呢?人体那么多器官和组织,干细胞进入人体后是怎么准确找到“生病”的器官进行修复的呢?
首先,我们得明确:与一般化学合成的药物不同,间充质干细胞(MSC)本质是“活”的。
可是人体结构那么复杂,经静脉回输被注入血液循环中的MSC,真能精准找到病灶吗?

01

静脉回输后,MSC会去往哪里


刊登在《NUCLEAR MEDICINE AND BIOLOGY》上的一篇论文,其研究人员通过给MSC打上“标记”,追踪它们在晚期肝硬化患者(伴有脾肿大)体内的活性分布,以确定MSC的“回输行动路径”。

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研究评估肝硬化晚期患者经外周注入后MSC在体内的分布

从研究中可以看出,经静脉回输的MSC会率先在肺部聚集,待到2小时后,它们的踪迹才能在肝脏及脾脏中被捕捉。但这种情况并非一成不变。研究人员观测到,MSC会逐渐逃离肺部,迁移到肝脏及脾脏中。到第10天的时候,肺、肝和脾的残留活性对比已经发生了完全逆转。

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实验用 (111) In-oxine 标记 MSCs ,以此跟踪MSCs在体内的分布

以上面图表中以Patient 1为例,可以看到患者的肺部干细胞残留活性在10天中从33.5%下降到了2.0%;而肝脏部位的残留活性,从2.8%提至13.5%;脾脏部位的更是从2.0%提高至30.1%。

该研究说明:MSC回输是一个循序渐进的“动态”过程,MSC在经静脉回输后,会先去往我们的肺部,再接着它们会顺着血液的流向,逐渐向肝和脾转移。

那么,干细胞通过静脉回输会一直遵循从肺部到肝脏、脾脏再到其他器官的固定路线吗?

另一篇发布于国际期刊《International Immunopharmacology》的论文,或许会带给我们想要的答案。
图片研究中利用 CM-Dil 标记的 UC-MSC 治疗了 T2DM 小鼠

这一次研究中,研究人员通过静脉回输患有II型糖尿病的小鼠来探究脐带来源间充质干细胞(UC-MSC)的回输去向。与上研究不同的是,他们还新增了一个正常小鼠的对照组。

在经过大量的研究数据对比之后发现,干细胞通过静脉回输会先来到小鼠肺部,然后逐渐经血管来到血流丰富的脾与肝。但与对照组正常小鼠不同的是,患有2型糖尿病小鼠体内会有一定数量的UC-MSC归巢于胰岛,也就是体内受损部位。

这些归巢于胰岛的UC-MSC发挥了不俗的效用。研究者可以清楚地看到,在显微镜下T2DM小鼠胰岛、肝脏、脂肪和肌肉中的M2巨噬细胞数量显著增加,这些巨噬细胞可以减轻病鼠的胰岛素抵抗,降低血糖。

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UC-MSCs输注可诱导胰岛中M2巨噬细胞的增加,Fizz1+(绿色)

这项临床实验也证实,干细胞会自动归巢于机体受损的部位,它就像自带定位导航,能够自动去往它该去的地方。

02

自带精准导航,干细胞自动归巢


干细胞归巢是干细胞最重要的三大机制之一。所谓“归巢”(homing),最早是指循环在血液中的淋巴细胞倾向于迁移到它们原先派生自那里的淋巴细胞部位,如淋巴结,这一回归现象称为“淋巴细胞的归巢”。这是1983年Gallation提出来的。后来“归巢“这一概念逐渐被引申至干细胞。

干细胞归巢,是指当机体缺血、缺氧、损伤时,机体内或者外源性间充质干细胞具有向损伤部位优势分布的特质,这个过程类似人体局部炎症反应后大量白细胞迁移至炎症周围。

事实上,早就有科学家对归巢过程做了较为完整的还原,他们甚至根据输注方式的差异,将归巢分为非系统性归巢及系统性归巢两类。

首先说非系统性归巢,一般指在局部注射时发生的归巢,当干细胞被定点回输到目标部位,干细胞会通过趋化因子浓度梯度被引导至受损部位,完成“归巢”过程。

而“系统性归巢”相较而言更为繁复,描述的是当干细胞被给予或内源性募集到血液循环中,经历5个步骤(如下图)后迁移至损伤部位的过程。

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促进干细胞系统性归巢每一步的分子机制概述

●  在MSC上有一种名为CD44的表面标记物,当其被注入血液循环中时,CD44会被内皮细胞表达的选择素(P-selectin)所束缚,导致干细胞只能沿着脉管系统壁滚动。

●  接下来就轮到G蛋白偶联趋化因子受体登场了,它的作用在于:能响应机体中的炎症信号,激活间充质干细胞表达 VLA-4,促进干细胞向受损部位迁移,这相当于给“归巢”踩上了油门。可是光加速没有终点也不行,干细胞该如何确定自己的目的地?

2018年11月20日,国际期刊《nature》以封面形式发表了震惊干细胞领域的关键研究结果,即干细胞“归巢”的全过程,并找到了影响干细胞归巢的关键因素,先导细胞过去,很多对干细胞“归巢”的研究都是在体外做的,这样获得的结果只能是对生命过程的推断。而想要在真正活体内看到干细胞的归巢,则是一个十分艰难的过程。

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过去,很多对干细胞“归巢”的研究都是在体外做的,这样获得的结果只能是对生命过程的推断。而想要在真正活体内看到干细胞的归巢,则是一个十分艰难的过程。

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幸运的是,科学家们找到了一个活体观察干细胞归巢的“窗口”:斑马鱼胚胎中的尾部造血组织CHT,一个功能类似人类胎儿肝脏的器官,是斑马鱼新生干细胞首先归巢的地方。

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中国科学院在国际上首次高清揭秘干细胞在体内归巢全过程

CHT长不过300微米,厚度只有80微米,正好可以被高分辨率的激光共聚焦扫描显微镜透彻观察。观察中,干细胞的归巢之路是这样的:斑马鱼胚胎中,在心脏泵出的血液冲刷下,干细胞在主动脉血管壁侧壁诞生了。它循着血液在体内流转,当它经过CHT时,这里的血管内皮细胞上有一种粘附分子,让高速奔流的干细胞降速,减速之后的干细胞来到血管的“三岔路口”,遇到在路口巡逻的“先导细胞”。

先导细胞是巨噬细胞的一种亚型,以前未被报道,带有血管细胞粘附分子VCAM-1,它就像魔术扣一样,对准干细胞身上的另一半魔术扣“ITGA4”结合,将干细胞带到附近的静脉微血管中,在需要干细胞的地方发挥功能。这就是干细胞“归巢”的全过程。

这篇论文,不仅仅清晰观察并描述了干细胞归巢的全过程,也揭示了干细胞归巢的具体机制,包括“先导细胞”如何参与这个过程的。

在这种“归巢效应”的加持之下,无论是肾脏、心脏、肝脏甚至于脑部出现问题,干细胞都可以通过静脉回输被输送至受损部位,发挥其修复再生的积极作用。

03

干细胞归巢效应的重要性



干细胞“巢”作为一种特殊的微环境,是干细胞存在的基础,“巢”通过不同信号途径调控着干细胞的行为,使干细胞的生长、更新和分化在生理条件下处于稳定平衡状态。对于归巢机制目前尚不明确,但参与归巢小组的成员很多,诸如趋化因子、生长因子和黏附因子等。

间充质干细胞的治疗方式通常包括动脉输注、静脉输注、局部注射等,然后利用其归巢性修复特定损伤组织。

间充质干细胞因具有强大的增殖能力,多向分化能力和特殊的免疫调控能力,在各种创伤修复的研究当中占有越来越重要的地位,例如MSCs在心肌梗死、脊髓损伤和免疫疾病中的治疗作用已成为当下的研究热点,而MSCs要发挥这些强大功能的前提则是需要有足够数量的MSCs归巢并存活于损伤的靶组织。

归巢性是间充质干细胞能够广泛应用于疾病治疗,特别是系统性疾病治疗的重要因素,在临床上具有巨大的应用潜能。因此,在干细胞归巢机制的加持下,无论身体哪里出现了问题,都可以静脉注射,一次性方便、安全地将大量干细胞输送至身体损伤的部位而不用担心刚输入就消失了。通过静脉输入的干细胞,也确实会在受损部位发挥积极的修复功能,这也在理论层次上正式解释了干细胞静脉输注的科学原理。

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       干细胞是从脐带、胎盘中提取的一种修复器官机理的未完全分化的原始细胞,具有自我更新、多项分化和高度繁殖的能力,医学上称为“万能细胞”,它是形成人体各种组织器官的起源细胞。干细胞对临床上一些疑难疾病的治疗如:脑瘫、老年痴呆、脑萎缩、帕金森病、中风、肝硬化、糖尿病、红斑狼疮、股骨头坏死、软骨和关节损伤、心脏和脊髓损伤等,取得显著效果,它拥有更加鲜活细胞能量,可以快速、有效进入体内,分泌多种有益细胞因子,调节体内微环境,激活干细胞再生能力,重启时光之门,追溯青春绽放源头,实现对人体衰老状态减缓,同时有效改善身体亚健康以及预防肿瘤发生。

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