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干细胞外泌体 | 再生医学领域的新星
发布时间:2023-10-27 文章来源:本站  浏览次数:1161

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↑图:外泌体粒径范围
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↑图:间充质干细胞外泌体显微形态
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↑图:干细胞来源外泌体的主要生物学作用
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5. 抗炎
外泌体具有通过下调TNF和IL6的从而调节炎症反应的能力(Thomi et al. 2019)。UC-MSC来源外泌体,通过下调高迁移率簇1蛋白(HMGB1)的,从而对糖尿病大鼠具有明显的抑制炎症的作用(Zhang等。2019);这种作用通过富集外泌体miR-126而增强,这种现象同样的在以间充质干细胞来源的外泌体评价蛛网膜下腔出血所致脑损伤研究中被发现(Xiong et al. 2019)。有趣的是,外泌体导致miRNA129-5p表达增加,Toll-like受体 (TLR-4)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)表达降低。
6. 抗纤维化效应
miR-340被认为是参与抗纤维化标志物的基因调控分子之一(Rajasekaran et al. 2015)。间充质干细胞可通过miR - 340减少纤维化。由于外泌体是间充质干细胞生物学作用的延伸,因此源自BMSCs的外泌体能够通过下调纤维化基因(Col 1α1, α-SMA和TGF-β1)来减少子宫内膜纤维化(Xiao et al. 2019)。此外,来自UC-MSCs的外泌体已被证明可以抑制肝细胞中的上皮细胞间质转型(EMT),因此能够预防肝纤维化(Li et al. 2013)。
7. 抗氧化作用(氧自由基的还原)
最近的研究证明外泌体可以定位于线粒体中受体细胞(Xia et al. 2019),他们还报道了在椎间盘退变(IVDD)动物模型中,来自MSCs的外泌体可以有效下调减少NLRP3炎症小体的表达。同样的,Costantini等人(2019)曾报道,来自MSCs的外泌体通过减少NLRP3和激活AKT通路来表达了,对缺氧应激损伤的保护作用。此外,iPSC外泌体通过上调抗氧化基因过氧化物还蛋白1和2 -prdx1和PRDX2表达,成功地减少了衰老间充质干细胞中的活性氧(ROS)生成 (Liu et al. 2019)。选择性的免疫分离源自MSCs的miR-214外泌体,通过下调应激心脏干细胞中钙/钙调素依赖性蛋白激酶II (CaMKII),从而显示出强大的抗氧化作用(Wang et al. 2018)。
8. 促进血管形成和成纤维细胞功能
来自MSCs的外泌体已被证明能促进血管生成,其作用是通过传递不同的促血管生成miRNAs和促血管生成蛋白产生。(Gong et al. 2017)。促血管生成蛋白主要包括:细胞外基质金属蛋白酶诱导剂(EMMPRIN)、基质金属肽酶9 (MMP-9)和血管内皮生长因子(VEGF) (Vrijsen et al. 2016)。
来自MSCs外泌体中的RNA序列显示,转录因子如肝细胞生长HGF、HES-1和T-Cell factor 4 (TCF-4),参与了促血管生成途径(Eirin et al. 2014)。此外,间充质干细胞(hEnMSCs)外泌体,已被报道可促进形成人脐静脉内皮细胞。高血管生成基因(Tie2, Ang2, Ang1, VEGF)的表达,进一步证实了这一点 (Nooshabadi 2019)。
9. 增强基质的完整性
来自UC-MSCs的外泌体已被证明可以通过上调软骨细胞中的Col II、Sox9和Aggrecan,从而增强软骨基质的形成(Yan and wu, 2019)。
另一项关于皮肤再生的研究表明,来源于iPSCs的外泌体,通过上调Col1a1和弹性蛋白,从而诱导和促进基质的形成。(Kim et al. 2018)。此外,miR-92a-3p-BMSC外泌体对软骨退行性变有保护作用(Hosseini-Farahabadi et al. 2013; Huang et al . 2017)。
四、外泌体应用的优势
与干细胞应用相比,外泌体主要具有以下优势:
1. 更高的安全性:其不含细胞,相对干细胞而言免疫原性低、安全性好。可以避免产生免疫排斥、栓塞、成瘤致瘤等风险。
2. 更易保存与运输:分离出的干细胞外泌体可以在 小于-80℃的超低温条件下常年保存,在-20℃左右冷冻条件亦可储存数月,甚至2-8℃的冷藏条件下72小时内其依然可以保持一定的活性 。这样就为运输
3. 来源更为广,产量更高:在每一代次的干细胞生产过程中,都可提取获得外泌体,产量更为充足。
4. 无伦理问题:外泌体不是活细胞,因此也无干细胞相关的伦理限制。
五、间充质干细胞外泌体的临床应用
MSCs来源的外泌体已被研究证实其具有治疗和各种疾病的作用。目前MSCs外泌体已被证明可有效治疗各种疾病,包括治疗心脏、脑、脊髓、肝、肾、皮肤、肌肉和肺部的损伤和疾病。
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↑图:间充质干细胞外泌体的治疗作用
1. 伤口愈合过程:
  • 促进:血管生成、I型胶原蛋白表达、细胞外基质重塑、细胞迁移和增殖
  • 降低:细胞凋亡、炎症、胶原蛋白沉积、成纤维细胞积累
2.心脏保护:
  • 促进:血管生成、细胞增值、心肌功能;
  • 降低:纤维形成、细胞凋亡、梗死面积、炎症、氧化应激、血管重塑
3. 肾脏保护:
  • 促进:肾脏功能、细胞增殖、血管生成
  • 降低:纤维化、坏死、细胞凋亡、炎症、肾小管萎缩、氧化应激、血尿氮和乳酸水平
4. 肝脏保护:
  • 促进:肝脏功能、细胞增殖、胶原蛋白成熟
  • 降低:纤维化、细胞凋亡、炎症、氧化应激、丙氨酸转氨酶
5. 脑神经保护:
  • 促进:血管再生、神经发生、轴突密度、细胞繁殖、神经突重建、少突胶质细胞、神经系统功能、神经与血管的可塑性
  • 降低:细胞凋亡、炎症、微神经胶质、神经突变、反应性星形细胞胶质化、细胞内β淀粉样蛋白肽
6. 其他疾病治疗
  • 肺脏疾病治疗中,可降低:纤维化、炎症、血管重塑、肺动脉高压、支气管发育不良
  • 皮炎:可减少:嗜酸性粒细胞和IgE水平
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MSCs外泌体除了在基础科研领域研发火热外,其临床试验也在相继开展,目前已在冠状病毒治疗、脑缺血、眼部疾病、糖尿病、皮肤疾病、肺病及溃疡等疾病领域开展了临床试验。随着人体临床试验的开展,相信基于干细胞外泌体的脱细胞疗法在未来将获得监管机构批注上市并造福受病痛折磨的患者。
六、结语
外泌体研究与干细胞领域一样,其研发近年来持续呈指数级增长。外泌体作为干细胞发挥作用的主要生物活性物质,携带了干细胞的部分治疗效果,其应用可以绕过任何与注射活细胞有关的安全和伦理问题,同时其保存条件并不像干细胞要求那么苛刻,这些都是外泌体未来得到广泛的基础。
外泌体是否可作为替代干细胞治疗的脱细胞疗法?或将干细胞与外泌体结合在一起,针对组织损伤及一些慢性病等,能否更加安全有效地发挥协同治疗作用?这是可以展望和值得期待。同时外泌体有望作为一种载药物质,在精准治疗领域也具有巨大的开发潜能。
随着蛋白组学、高通量测序、转录组学、纳米技术和生物信息分析技术等的飞速发展,相信干细胞外泌体必定会成为再生医学及精准医学中的耀眼明星。
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       干细胞是从脐带、胎盘中提取的一种修复器官机理的未完全分化的原始细胞,具有自我更新、多项分化和高度繁殖的能力,医学上称为“万能细胞”,它是形成人体各种组织器官的起源细胞。干细胞对临床上一些疑难疾病的治疗如:脑瘫、老年痴呆、脑萎缩、帕金森病、中风、肝硬化、糖尿病、红斑狼疮、股骨头坏死、软骨和关节损伤、心脏和脊髓损伤等,取得显著效果,它拥有更加鲜活细胞能量,可以快速、有效进入体内,分泌多种有益细胞因子,调节体内微环境,激活干细胞再生能力,重启时光之门,追溯青春绽放源头,实现对人体衰老状态减缓,同时有效改善身体亚健康以及预防肿瘤发生。

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