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NK细胞潜力巨大，成为实体瘤的首选细胞免疫疗法

发布时间：2024-11-26 文章来源：本站浏览次数：423

2020 年，全球癌症统计数据显示，每年新增 1930 万例癌症病例，死亡 1000 万人，这凸显了对有效治疗的迫切需求。目前的治疗方法，如手术、放疗和化疗，在全面治疗实体肿瘤方面存在局限性。癌症生物学和免疫肿瘤学的最新进展，包括 CAR-T 细胞疗法，显示出希望，但在治疗实体肿瘤方面面临疗效挑战。

2024 年 10 月 16 日，韩国首尔天主教大学在行业期刊Front Immunol上发表了题为Efficacy and safety of natural killer cell therapy in patients with solid tumors: a systematic review and meta-analysis的综述报告，系统评价和荟萃分析了自然杀伤细胞（NK）疗法对实体瘤患者的疗效和安全性。NK细胞疗法是治疗实体肿瘤的一种有前途的选择，为 CAR-T 等基因改造细胞疗法提供了可行的替代方案。

该报告分析系统回顾了截至 2024 年 5 月的 PubMed、Embase、Cochrane 和 ClinicalTrials.gov 数据库中的研究，以评估未经修饰的 NK 细胞疗法在实体肿瘤中的临床疗效和安全性。纳入的试验侧重于报告客观缓解率 (ORR)。

综述报告分析了31项涉及600名不同癌症，例如肺癌（NSCLC）、肝细胞癌（HCC）、乳腺癌、卵巢癌患者的试验。NK 细胞疗法显示出良好的 ORR，尤其是肝细胞癌的 ORR 为 72.3%，通常与局部疗法联合使用。安全性良好，疲劳是最常见的不良事件。

纳入临床试验的特征

该荟萃分析共纳入了 31 篇选定文献中的 600 名患者。所有研究均以实体瘤患者为研究对象，并进一步按癌症类型进行分类，其中 7 项研究涉及非小细胞肺癌 (NSCLC)，3 项研究涉及肝细胞癌 (HCC)，乳腺癌和卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌 (RCC)、中枢神经系统肿瘤 (CNS 肿瘤) 和消化系统癌症各 2 项。1 项研究以鼻咽癌为中心，而 9 项研究涵盖了所有实体瘤类型。

关于细胞来源，15 项研究使用同种异体细胞，12 项使用自体细胞，2 项使用细胞系，1 项研究同时使用同种异体和自体细胞。

此外，8 项研究在 NK 细胞输注之前采用了淋巴细胞清除化疗，8 项研究将 NK 细胞疗法与 IL-2 相结合，19 项研究将 NK 细胞疗法与其他抗癌疗法相结合。

这些特点反映了荟萃分析的多样性，涵盖了患者人口统计学、细胞来源、癌症类型以及各种治疗方法的结合。

NK 细胞治疗结果的 ORR 和 DCR

总缓解率和疾病控制率的森林图（95% CI）分析，应用随机效应模型。ORR：0.282（95% CI：0.914–0.389）。异质性：I2 = 77.192%；p = 0.000。DCR：0.632（95% CI：0.543–0.713）。异质性：I2 68.347%；p = 0.000。CRR，完全缓解率；ORR，总缓解率（如下图）。

ORR亚组分析显示，肝细胞癌患者ORR为72.3%（0.527-0.859），联合局部治疗患者ORR为69.9%（0.555-0.813），且异体NK细胞治疗ORR优于自体NK细胞，为39.6%（0.261-0.549）；此外，培养期在2周以内时，有效率达38.1%（0.262-0.516），细胞数≥10^9时，有效率达45.8%（0.305-0.620）。与预期相反，使用淋巴细胞清除或 IL-2 给药显示出明显较低的 ORR，分别为 30.3%（95% CI：0.206-0.421）和 33.0%（95% CI：0.223-0.459）。

NK细胞的优势

NK 细胞具有多种优势，包括非 MHC 限制性识别、能够渗透肿瘤微环境、强大的细胞溶解能力以及良好的安全性，可降低 CRS、移植物抗宿主病 (GvHD) 和免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 等并发症的风险。这些特性使 NK 细胞成为治疗实体肿瘤的有希望的候选细胞。

与 CAR-T 细胞疗法不同，NK 细胞疗法可以利用各种来源，包括健康供体的外周血 (PB)、脐带血 (UCB)、诱导多能干细胞 (iPSC) 或市售 NK 细胞系。这种多功能性可实现具有成本效益的大规模生产和现成的可用性，从而提供按需治疗选择。

鉴于这些有希望的特性，正在进行的研究正在探索NK细胞的潜力，特别是通过开发CAR-NK细胞，这标志着癌症治疗的新前沿。

总之，该荟萃分析纳入的研究范围从 1999 年开始的 NK 细胞研究早期阶段到 2020 年的技术进步，结果表明 NK 细胞制造技术的进步和相关发展可能有助于提高细胞治疗的疗效，表明 NK 细胞有可能成为无法有效治疗的实体瘤患者的新选择。

这项荟萃分析证实了 NK 细胞疗法对实体瘤患者的疗效，表明总体反应率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR) 显著提高。展望未来，细胞疗法，尤其是涉及 NK 细胞高级基因操作的疗法，代表了药物开发的关键前沿。这一进展有望导致开发出优化的现成 NK 细胞产品，从而开启细胞疗法的变革新时代。

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