导语

类风湿性关节炎是一种以慢性、对称性、进行性多关节炎为主的全身性自身免疫疾病，核心病理改变为滑膜炎症，可导致关节软骨和骨破坏，最终引发关节畸形和功能丧失。其本质是免疫系统错误攻击自身关节组织，具体表现为： 

1、滑膜病变：

早期滑膜充血、水肿，大量淋巴细胞和巨噬细胞浸润，形成血管翳（异常增生的滑膜组织），覆盖并侵蚀关节软骨。 

2、骨与软骨损伤：

血管翳阻碍软骨营养吸收，同时分泌蛋白酶破坏软骨基质，导致关节间隙狭窄及骨质侵蚀。 

3、系统性炎症：

炎症因子（如IL-17、TNF-α）扩散至全身，可能引发血管炎、肺部病变等关节外表现。

1、患病率与人群分布： 

我国类风湿性关节炎患病率约0.32%-0.36%，患者总数超500万；高发年龄为35-50岁。 

2、社会经济影响： 

类风湿性关节炎致残率高，约50%患者发病10年内出现关节功能丧失。 

3、传统治疗局限性： 

非甾体抗炎药、激素及免疫抑制剂可缓解症状，但无法逆转关节破坏且副作用显著。

1、抑制促炎细胞因子释放

间充质干细胞通过分泌抗炎因子（IL-10、TGF-β），显著降低促炎因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）水平，打破炎症级联反应。 

2、调节免疫细胞功能 

●抑制过度活化的T细胞：间充质干细胞通过直接接触或释放可溶性因子（如PGE2），阻断T细胞增殖及Th17细胞分化，减少IL-17等促炎因子释放。 

●增强调节性T细胞（Tregs）：间充质干细胞促进Tregs扩增，从而重建免疫耐受。 

●调控B细胞异常活化：通过下调CD40/CD40L信号通路，抑制B细胞分化为浆细胞，减少自身抗体（如类风湿因子RF）的产生。 

3、诱导免疫耐受微环境

间充质干细胞通过分泌IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶）、HGF（肝细胞生长因子）等分子，重塑关节局部免疫微环境，降低树突状细胞（DC）的抗原呈递能力，从而减轻免疫攻击。

1、多向分化能力

间充质干细胞在关节微环境下可分化为软骨细胞、成骨细胞、滑膜细胞，直接修复受损的软骨和骨组织。

间充质干细胞分泌的生长因子（如VEGF、FGF、IGF-1）及外泌体，激活关节内源性干细胞并促进血管生成： 

外泌体：携带miRNA（如miR-146a、miR-223）调控炎症信号通路（如NF-κB），抑制滑膜增生。 

细胞外囊泡：传递胶原蛋白、弹性蛋白等基质成分，加速软骨缺损区域的填充修复。 

2、抑制滑膜血管翳形成

间充质干细胞通过阻断MMP-3、MMP-9等金属蛋白酶的活性，减少滑膜血管翳对软骨基质的侵蚀，延缓关节破坏。

1、清除自由基

间充质干细胞分泌的SOD（超氧化物歧化酶）、谷胱甘肽过氧化物酶等，可中和过量自由基，降低氧化应激对关节组织的损伤。 

2、调控炎症信号通路 

●抑制NF-κB通路：减少炎症介质释放，阻断滑膜炎症的恶化循环。 

●激活Nrf2通路：增强细胞抗氧化能力，保护关节细胞免受氧化损伤。

国外研究

2022年3月3日，美国干细胞研究基金会在行业期刊《干细胞研究》上发表了一篇关于"脐带来源的间充质干细胞在类风湿性关节炎患者中的安全性和有效性：I/IIa期、开放标签、非随机试验"的临床结果。

本研究是一项I/IIa期非随机、开放标签研究，纳入了15例年龄在18-65岁之间的符合条件的类风湿关节炎患者。

研究发现与基线相比，第52周时S/TJC的ACR66/68评分显示大效应量（ES）显著改善。对于在其他时间点测量的ACR66/68评分，中到大ES也很明显。在第4周观察到小效应量的CRP水平存在差异，第52周时进一步改善。干预后，血液学、肝和肾功能水平基本保持不变。未发生急性或长期严重不良事件。

注：ACR类风湿关节炎的病情缓解评估标准

      CRP：C反应蛋白

结论： 结果表明，单次静脉内间充质干细胞给药对改善活动性类风湿关节炎患者的关节功能是安全有效的。当前研究的数据支持探索脂肪间充质干细胞作为类风湿关节炎的治疗干预。

2023年11月2日，都柏林圣三一大学牵头在行业期刊《干细胞转化医学》上发表了一篇关于“间充质/基质干细胞及其衍生的细胞外囊泡对类风湿关节炎的治疗作用 ”的研究成果。

本次研究评估了人类间充质干细胞（MSC）和间充质干细胞外囊泡（MSC-EV）对类风湿关节炎患者CD4+T细胞的影响。收集了来自圣文森特大学医院风湿病科的类风湿关节炎患者的外周血和滑膜组织样本。

本项研究证明了间充质干细胞及其衍生的细胞外囊泡在类风湿关节炎CD4+ T细胞中的免疫调节功能，而通过用IFN-β引发间充质干细胞可以进一步增强这种功能。此外，来自IFN-β引发的间充质干细胞细胞外囊泡能够更有效地抑制类风湿关节炎的FLS迁移和类风湿关节炎的FLS相关表面标志物的表达，表明这些细胞外囊泡是治疗类风湿关节炎的有效方法。

注：类风湿关节炎的病理过程主要是炎症细胞的浸润和滑膜组织的增生、肥厚以及骨损伤,其滑膜衬里层的成纤维样滑膜细胞 (FLS)的迁移和侵袭是其发病过程中的重要一环。

    IFN-β：干扰素β。

国内研究

2022年3月24日，北京合作医院牵头在期刊《Stem Cells International》上发表了一篇关于"间充质干细胞治疗自身免疫性疾病（类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、多发性硬化症、强直性脊柱炎）的疗效和安全性：随机对照试验的系统评价和荟萃分析"的研究成果。

共纳入18个随机对照试验，涉及5种自身免疫性疾病，其中包括类风湿关节炎患者。

对于类风湿关节炎，目前的随机对照试验（RCT）认为干细胞可以降低疾病活动性，改善临床症状（如DAS28），应答组中CD4+CD 25+Foxp3+Tregs比例升高，CD4+IL-17A+Th17细胞比例降低，类风湿关节炎临床总有效率54%。

2024年6月29日，中国医学科学院牵头在国际知名期刊《关节炎和风湿病研讨会》上发表了一篇关于"培养扩增间充质干细胞治疗4种炎性关节炎的疗效和安全性：36项随机对照试验的系统评价和荟萃分析"的研究成果。

本次研究检索时间从建库至2023年7月，进行文献筛选和数据提取，采用RevMan 5.4软件进行统计学分析。

最终纳入了36项相关随机对照试验，涉及2,076名受试者。其中包括类风湿性关节炎患者。

研究表明，间充质干细胞有可能缓解类风湿关节炎患者的关节疼痛并改善关节功能。此外，干细胞疗法似乎相对安全，可被视为炎症性关节炎的可行替代治疗选择。安全性评估表明干细胞治疗不会增加不良事件的发生率。

2024年7月11日，研究人员在期刊《J Res Med Sci》上发表了一篇关于"与干扰素-γ联合治疗可能是提高间充质细胞治疗类风湿关节炎疗效的潜在策略"的网络荟萃分析。

本次分析纳入了8项研究，包括480名患者。结果显示，与对照组相比，间充质干细胞联合干扰素-γ对增加美国风湿病学会标准ACR20、ACR50和DAS <3.2人群有显著影响，对降低DAS有显著影响，并长期降低RF水平。

结论：间充质干细胞可在短期内缓解类风湿关节炎患者的DAS，降低RF水平。间充质干细胞联合干扰素-γ显示出更明显的效果，可显著改善ACR20、ACR50和DAS<3.2的结果，降低DAS和RF水平。

注：ACR类风湿关节炎的病情缓解评估标准；

 DAS是由欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出的评估标准；

    RF：类风湿因子；