糖尿病足溃疡作为糖尿病最凶险的慢性并发症之一，不仅让患者承受着肢体缺血、溃疡难愈的剧痛，更成为非创伤性下肢截肢的首要诱因，85% 的糖尿病患者截肢都因它而起。

而合并外周动脉疾病的糖尿病足患者，更是因血管闭塞、无法接受外科血运重建手术，陷入治疗无门的绝境，5 年死亡率高达 50%，给患者和医疗体系带来沉重负担。

发表在国际期刊《Stem Cell Research & Therapy》的一项由多家机构联合开展的 I 期初步临床研究，为这部分难治性患者带来了新希望。

研究团队通过局部联合静脉输注人脐带间充质干细胞（hUC-MSC）的治疗方式，对 14 名合并外周动脉疾病的难治性糖尿病足溃疡患者开展了长达 3 年的随访研究，证实了该疗法的安全性和显著临床获益，相关研究成果为干细胞治疗糖尿病足溃疡提供了重要的长期临床证据。

糖尿病足溃疡的治疗一直是临床医学的难题。数据显示，糖尿病患者一生中发生足溃疡的概率高达 19%-34%，溃疡复发率更是在 3 年内达到 65%，而难治性糖尿病足溃疡患者的年死亡率为 11%，截肢后死亡率更是翻倍至 22%。在全球范围内，糖尿病直接医疗成本高达 7600 亿美元，其中 30%-40% 都花费在糖尿病足溃疡的诊疗上。对于合并外周动脉疾病的患者而言，外科血运重建手术是常规推荐的治疗手段，但大量患者因心血管、肾脏并发症耐受差，或下肢远端血管闭塞，无法接受手术，只能依靠保守治疗，最终往往走向截肢。

近年来，间充质干细胞疗法成为糖尿病足溃疡治疗的研究热点，其中脐带间充质干细胞因获取便捷、增殖能力强、免疫原性低的优势，远超脂肪、骨髓来源的间充质干细胞，成为临床转化的优选。但此前的研究多聚焦于短期疗效，对于无法接受手术的糖尿病足溃疡合并外周动脉疾病患者，脐带间充质干细胞疗法的长期安全性和获益性始终缺乏明确证据。此次由张彻、黄莉为共同第一作者，连祺周、周西辉为通讯作者的研究团队，正是针对这一临床空白，开展了这项开放标签、单臂的 I 期初步研究，填补了该领域的长期随访数据空白。

为了确保研究的严谨性，研究团队制定了严格的入组和排除标准。从 2009 年 9 月至 2018 年 9 月，共筛选了 20 名患者，最终 6 人因溃疡面积不足、血糖控制不佳被排除，14 名符合条件的 2 型糖尿病患者顺利入组，其中男性 11 人、女性 3 人，中位年龄 54 岁，糖尿病病程中位数 9 年，且均合并外周动脉疾病、溃疡经 6 周常规治疗未愈、Wagner 分级≥3 级、Rutherford 分级≥3 级，且经多学科团队评估无法接受外科血运重建手术。同时，研究排除了血糖控制极差、肝肾功能严重受损、有严重过敏史或恶性肿瘤病史的患者，最大程度保证研究对象的安全性。

所有入组患者均在保守治疗的基础上，接受了 3 剂人脐带间充质干细胞的局部联合静脉输注治疗，均经过严格的质量检测，表面标志物符合国际细胞治疗协会标准，活菌率达 98.2% 且无病原体污染。治疗剂量按 2×10^5 个细胞 / 公斤体重计算，上限为 1×10^7 个细胞，因所有患者体重均超 50 公斤，故固定剂量为 1×10^7 个细胞 / 剂，总剂量 3×10^7 个细胞；其中 1 名患者因有 2 处溃疡，额外增加 1 剂治疗。给药方式上，第 0 天在溃疡边缘和基底局部皮下注射，第 7 天、第 28 天经病变足部浅表静脉输注，输注过程在配备抢救设施的治疗室完成，全程严密监测。

在长达 3 年的随访中，研究团队从安全性和有效性两大核心维度进行了全面评估，结果远超预期，展现出脐带间充质干细胞疗法的优异表现。

在安全性方面，该疗法表现出良好的耐受性，未出现严重不良反应。仅 2 名患者在静脉输注后 3 天内出现一过性发热，最高体温分别为 38.4℃和 38.5℃，平均持续 1.5 天，未经过特殊治疗即自行恢复，被认为可能与静脉输注干细胞相关；随访期间还出现了腹泻、上呼吸道感染、口腔溃疡等轻微症状，均被判定与干细胞治疗无关，且均好转或痊愈。在 3 年的长期随访中，未发现任何与干细胞治疗相关的不良反应，患者的血常规、生化、心电图、眼底检查等均未出现新的并发症，糖化血红蛋白水平保持稳定，说明血糖控制状态未受影响，证实了该疗法短期和长期的安全性。

在有效性方面，干细胞疗法展现出显著的治疗效果，全方位改善患者的临床症状。首先是溃疡愈合效率大幅提升，治疗后 1.5 个月内，所有患者的溃疡愈合面积均超过 95%，其中 15 处溃疡中有 14 处实现 100% 完全愈合，完全愈合率达 93%，而这些患者此前的溃疡经 6 周常规治疗均无好转，干细胞疗法将溃疡愈合时间大幅缩短至 1.5 个月内，解决了溃疡难愈的核心问题。

图：该本研究在中国临床试验注册处（ChiCTR2200055885）进行注册，http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=135888

其次是肢体缺血和疼痛症状显著缓解，患者的 Wagner 溃疡分级、Rutherford 外周动脉疾病分级均出现统计学意义的显著降低，视觉模拟疼痛评分（VAS）也大幅下降，慢性肢体缺血带来的静息痛、活动障碍等问题得到明显改善，极大提升了患者的生活质量。值得注意的是，经计算机断层血管造影（CTA）检查，患者下肢主血管的闭塞情况未出现明显改善，这说明干细胞疗法改善缺血和促进溃疡愈合的作用，并非通过疏通主血管实现，推测可能与改善局部微循环、抗炎、促血管新生和上皮化相关，这也为后续研究指明了方向。

更令人振奋的是，该疗法带来了优异的长期预后，实现了 3 年无截肢生存率 100%。随访期间，仅有 36% 的患者因糖尿病足溃疡复发再次入院，复发后再入院的平均时间为 2.0±0.6 年，远低于常规保守治疗的复发率；所有患者在治疗后 3 年内均未因溃疡复发接受截肢手术，唯一 1 名患者在治疗后 3.6 年接受了中足截肢，且该患者既往有糖尿病足截肢史，提示截肢史可能是再截肢的高危因素。此外，所有患者在 3 年随访期内均存活，展现出该疗法在改善患者长期生存结局方面的重要价值。

研究团队指出，脐带间充质干细胞之所以能有效治疗糖尿病足溃疡，核心原因在于其多方面的生物学功能：一方面，局部输注的干细胞能直接作用于溃疡创面，发挥抗炎和免疫调节作用，减轻创面的慢性炎症反应，为愈合创造良好环境；另一方面，干细胞能促进创面的肉芽组织形成和上皮化，加速溃疡愈合，同时还能改善病变部位的微循环，缓解肢体缺血，这也是主血管未疏通但缺血症状仍改善的关键。而静脉输注则能进一步发挥干细胞的全身调节作用，与局部输注形成协同效果，最大化治疗获益。

当然，该研究作为 I 期初步研究，仍存在一定局限性，比如样本量较小、未设置平行对照组，且入组患者经严格筛选，病情相对可控，研究结果在更复杂病情患者中的适用性仍需验证。研究团队表示，基于此次良好的安全性和临床获益，后续将开展更大样本量、设计更严谨的 I/II 期临床研究，进一步探索脐带间充质干细胞疗法的最佳剂量、给药方案，深入研究其作用机制，同时将截肢史等高危因素纳入分层分析，优化患者人群选择，为该疗法的临床推广提供更充分的证据。

这项长达 3 年的随访研究，不仅证实了人脐带间充质干细胞局部联合静脉输注疗法在难治性糖尿病足溃疡合并外周动脉疾病患者中的安全性和有效性，更打破了这类患者 “无手术即截肢” 的治疗困境，为糖尿病足溃疡的治疗提供了全新的干细胞治疗方案。

随着后续研究的深入和技术的完善，脐带间充质干细胞疗法有望成为糖尿病足溃疡，尤其是难治性患者的常规治疗手段，让更多患者远离截肢痛苦，为糖尿病慢性并发症的干细胞治疗开辟新的道路。而脐带间充质干细胞作为一种易获取、高活性、低免疫原性的干细胞来源，也将在更多难治性疾病的临床治疗中发挥更大的价值。