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一文了解脐带间充质干细胞,10大临床研究应用浓缩3个字:太强大!
发布时间:2018-05-09 文章来源:本站  浏览次数:1937

一、什么是脐带间充质干细胞?


1976年,德国科学家Frieden Stein和他的同事在脐带中发现了间充质干细胞(MSCs),后来的研究者陆续发现间充质干细胞广泛存在于全身多种组织中,可在体外培养扩增,并能在特定条件下分化为多组织系统的细胞,还在造血、免疫炎症反应、血管新生等人体重要功能中起重要调节作用。


二、脐带间充质干细胞研究热点


近年来,脐带间充质干细胞的研究热度不断攀升,根据统计,1990年至2018年4月,Pubmed上检索到的与脐带间充质干细胞相关的文献累计已超过50000篇。


将临床应用按照注册时间归类(表1),可以发现脐带间充质干细胞的临床研究治疗发展势头迅猛。从注册时间来看,半数以上的临床研究治疗发生在2014年以后。2014-2016年,每年新增的临床研究治疗数目在100项左右,2017年全年新增超过120项。


美国NIH的ClinicalTrials是全球最大的临床研究治疗数据库。根据该数据库的检索结果,截止2017年7月12日,在该数据库登记的关于脐带间充质干细胞的临床研究治疗超过950项。其中,在中国、欧洲和美国开展的临床研究治疗数目位居全球三甲。

从临床研究治疗的所处阶段的情况来看,根据可以获得相关数据的558项临床研究治疗结果分析,可以发现已经完成和正在开展的临床研究治疗各占1/3(表2)。


从治疗的疾病种类来看,脐带间充质干细胞的临床研究治疗涉及上百种疾病(表3)。将这些疾病按照器官系统分类,可以发现神经系统、心血管和骨科疾病是三类主要的研究领域,占比都在15%以上,总和超过一半。另外,糖尿病、肝脏、肺脏、胃肠道、皮肤和移植物抗宿主病(GVHD)的比例都在5%左右,是脐带间充质干细胞重要的临床研究治疗方向。


在神经系统疾病方面,脊髓损伤、多发性硬化、中风、肌萎缩侧索硬化症、老年痴呆症是研究较多的疾病;在骨科疾病方面,骨关节炎、股骨头坏死和椎间盘退化是主要的疾病类型;心血管系统疾病方面,研究最多的是心肌梗死。另外,关于肝硬化、克罗恩病、间质性肺病、系统性红斑狼疮的临床研究也较多。在生殖系统疾病方面,也有脐带间充质干细胞治疗勃起功能障碍和卵巢早衰的临床研究治疗。


三、脐带间充质干细胞


脐带间充质干细胞(hUC-MSCs)是存在于脐带华通氏胶(Wharton’s jelly)和血管周围组织中的一种间充质干细胞。来源于脐带的间充质干细胞因其取材方便,无道德伦理争议,可获取的细胞数量多、增殖能力强、免疫调节作用大,分泌细胞生长因子的总量也非常高,便于扩增和传代,同时又没有配型、排异等问题,极其适合用于临床研究治疗和应用,是间充质干细胞的理想来源。

四、脐带间充质干细胞的临床研究治疗与应用


与经典的骨髓间充质干细胞比较,脐带源间充质干细胞的绝大多数生物学特征与骨髓源间充质干细胞相似,但在增殖能力、CFU-F形成能力、CD106、HLA-I表达和神经诱导分化能力等方面要优于骨髓间充质干细胞。因此,作为一种新型种子细胞,脐带间充质干细胞的应用具有更广阔的前景。


(一)国内相关研究

在中国临床试验注册中心注册的间充质干细胞相关临床试验超过70项,其中脐带间充质干细胞相关临床试验28项。


(二)脐带间充质干细胞临床应用研究治疗案例


1、造血支持


脐带间充质干细胞联合造血干细胞移植可发挥强大的造血支持能力:改善骨髓造血微环境,促进造血干细胞的植入,显著加快移植后的造血重建,安全且并发症少。同时,适量的脐带间充质干细胞在造血干细胞移植中,可以降低移植物抗宿主病的发生率和严重程度。

研究者为40例aGVHD患者施行他克莫司加甲氨蝶呤(MTX)+脐带间充质干细胞的抗GVHD治疗,相较仅接受他克莫司+MTX的常规治疗组,脐带间充质干细胞组治愈率及治疗有效率均高于常规治疗组,脐带间充质干细胞组起效的平均时间及治愈的平均时间均短于常规治疗组。


研究者为异基因造血干细胞移植后出现aGVHD的5位白血病患儿输注脐带间充质干细胞,输注10天后,5位患儿均获造血重建,皮疹消退, 肝功能恢复正常, 胃肠道症状好转 ,患儿均未发生输注相关不良反应。目前患儿均无原发病的复发, 均处于无病生存状态(表4) 。


表4 白血病患儿造血重建情况


研究者为3位aGVHD患儿在糖皮质激素加免疫抑制剂治疗基础上联合脐带间充质干细胞治疗,3位患儿接受脐带间充质干细胞输注后,2例获得完全缓解(CR)、1例获得部分缓解(PR),总有效率(CR+PR)为100%。3例患儿在MSC治疗后免疫抑制剂缓慢减量。随访中位时间186d,100d内aGVHD均无复发。目前病情仍稳定并存活。


✔ 类风湿关节炎

类风湿关节炎是一种高度致残的自身免疫性疾病,发病十年的患者中至少有50%的人失去劳动能力。

研究者在用脐带间充质干细胞移植治疗再生障碍性贫血的过程中,意外发现患者的类风湿关节炎得到缓解。


2004年,脐带间充质干细胞移植和抗风湿病联盟对60例类风湿病关节炎移植患者进行回顾性分析,这些患者的关节破坏都达到不可修复程度,生活不能自理,通过脐带间充质干细胞移植治疗后,67%的患者得到明显缓解。


✔ 系统性红斑狼疮世界第一例自体脐带间充质干细胞治疗红斑狼疮由意大利科学家首创。


2007年,我国孙凌云教授用脐带间充质干细胞治疗2例难治性红斑狼疮获得成功,次年又收治了9例患者。经过治疗后,患者症状明显缓解,随访6个月未见复发。


2012年, 研究者为21位系统性红斑狼疮患者静脉回输脐带间充质干细胞,显著地降低了系统性红斑狼疮患者尿蛋白水平,降低了患者的疾病活动度,降低了系统性红斑狼疮疾病活动指数评分(表5),1个月后,大多数患者发热、疲倦、乏力等临床症状及体征较移植前得到明显改善。3、心血管系统疾病


✔ 左心发育不良综合征

2016年11月28日,在马里兰医学中心的手术室中,患有先天左心发育不良综合征(HLHS)的Josue接受了脐带间充质干细胞的注射,利用脐带间充质干细胞的分化作用,增加心肌细胞,修复了受损的心脏。接受手术后,Josue的状况稳定,他的父母非常开心。✔ 下肢静脉溃疡

2016年,70岁的陈女士因右下肢静脉溃疡引发慢性创面,辗转治疗近9个月都无法愈合。中国工程院院士,我国著名的创伤和组织修复与再生医学专家付小兵教授应用脐带间充质干细胞治疗新技术,对陈女士的慢性创面进行治疗。55天后,陈女士的伤口完全愈合,治疗效果明显。

4、代谢疾病


糖尿病

目前临床上尚无根治糖尿病的方法,只能依赖体外给予胰岛素或药物降低血糖,同时配合饮食调理和运动。


在我国,已有医院开展了脐带间充质干细胞移植治疗II型糖尿病的临床研究治疗。大多数患者都达到血糖降低,胰岛素减量的效果,部分患者甚至停止用药。与此同时,患者体质增强了,亚健康状态也得到一定程度纠正。


研究者探究脐带间充质干细胞联合自体骨髓间充质干细胞在不进行免疫治疗情况下对I型糖尿病的安全性及疗效,结果显示,对42位患者的治疗效果良好,C-Pep上升105.7%,胰岛素49.3%,HbA1c下降12.6%,快速血糖下降24.4%,胰岛素需求量下降29.2%。


5、神经系统疾病


✔ 帕金森病

我国第一例被脐带间充质干细胞移植治疗成功的帕金森病患者是来自印尼的76岁老人谢喜云,老人患帕金森病十几年,右手三个手指肌肉强直收缩,身体僵硬,吞咽困难,失去生活自理能力。在接受脐带间充质干细胞移植后几个小时,就能顺利进食,当晚还能轻松地观看电视节目,身体其他症状明显好转。


孙丽博士将含有脐带间充质干细胞的悬液通过颈动脉植入10位帕金森病患者体内,患者移植后,行走姿势、震颤程度,自主运动及坐、起运动能力得到提高,不但有效控制帕金森病的发病进程,而且有效改善受损的脑组织功能,提高了患者生活质量。


✔ 失眠症

王亚莉医生为19位失眠症患者静脉输注脐带间充质干细胞治疗慢性失眠,这些患者均入睡困难,睡眠质量下降,总睡眠时间不到6小时。移植治疗后1个月,患者的睡眠改善作用同口服药物相当;治疗2个月后,患者的睡眠质量评分明显好于口服药物,治疗3个月后,患者的睡眠质量也明显优于口服药物,且一次治疗作用可持续达1年之久,患者睡眠质量改善显著。


6、消化系统疾病


✔ 肝硬化2005年,我国第一例干细胞移植治疗肝硬化成功完成。42岁的河南患者邢先生到医院就诊时已经全身黄疸,肝腹水,生命岌岌可危。医院的姚鹏主任用一根导管通过股动脉,把脐带间充质干细胞悬液送到患者肝脏。一周后,患者状态明显转好,腹水消失,能进食了,走路有劲了。5个月后到医院复查,黄疸指数等八项生化指标全部恢复正常,原先已经萎缩的肝脏竟长大了一圈。


如今国内已有数千例肝硬化患者从脐带间充质干细胞移植中获益。

研究发现,对照常规治疗患者,22位接受了脐带间充质干细胞治疗的乙肝肝硬化患者临床症状得到有效改善,生命质量明显提升。曹巍博士发现,22位接受了脐带间充质干细胞治疗失代偿期肝硬化患者的临床症状和体征改善程度均优于常规治疗患者,患者临床症状和检测指标均得到改善,脐带间充质干细胞治疗肝硬化具有较好的临床疗效和安全性。


7、运动系统疾病


✔ 退行性关节炎

20世纪90年代,Brittberg等开始利用脐带间充质干细胞修复软骨损伤取得了一定效果,因此越来越多的研究开始关注脐带间充质干细胞。脐带间充质干细胞可以分化为各种组织,修复关节表面软骨和软骨下骨损伤。


8、泌尿生殖系统疾病


✔ 不孕不育 子宫内膜受损严重,是很多不孕不育女性的噩梦。现在通过脐带间充质干细胞再生技术修复子宫内膜,可重圆女性的母亲梦。


胡娅莉教授团队与中国科学院遗传与发育生物学研究所戴建武教授团队联手,首次在国际上成功研制出胶原支架复合脐带间充质干细胞的方法,结合传统宫腔镜技术,实现了受损子宫内膜的功能性修复,帮助3名患者实现做妈妈的梦想。


江苏盐城的胡女士在31岁到34岁时,经过三次自然流产,因为流产清宫手术,子宫腔严重粘连。医院利用脐带间充质干细胞8个月修复了她的子宫内膜,使她成功怀孕,并于2014年7月17日诞下了国内第一位“再生医学宝宝”。


✔ 卵巢早衰

卵巢早衰是指女性40岁之前,因卵巢萎缩而不排卵的现象。目前全世界约有1%的育龄期女性发生卵巢早衰,这一问题已然成为女性不孕的重要原因。


脐带间充质干细胞的移植可以改善受损伤卵巢的激素水平,有助于卵泡发育与排卵。研究人员拟募集20位卵巢早衰合并不孕患者,研究脐带间充质干细胞卵巢移植治疗卵巢早衰所致不孕症的临床疗效,为卵巢早衰的个体化治疗和多中心临床研究探索合适的治疗方案。


✔ 勃起功能障碍

运用脐带间充质干细胞治疗勃起功能障碍一方面可以完全取代受损和死亡的阴茎组织细胞,另一方面可以分泌一些因子修复功能受损的阴茎组织细胞。


丹麦15位勃起功能障碍患者在未接受药物或阴茎移植术的情况下接受脐带间充质干细胞的输注,6个月后,8名男性能够正常性生活。 


9、抗衰老


人体的衰老与干细胞相对数量不足或活性不足有关。随着年龄的增长,干细胞在体内的数量和质量呈现下降趋势。这种趋势导致受损的细胞和由细胞组成的组织器官出现衰退和老化,导致亚健康和衰老现象的发生。脐带间充质干细胞具有多向分化潜能,能够分化成体内急需的各种干细胞,补充体内干细胞的不足,修复受损的器官和组织,从而起到抗衰老作用。


研究者将脐带间充质干细胞经尾静脉输入亚急性衰老治疗组大鼠中,结果显示大鼠血清超氧化物歧化酶、一氧化碳、白细胞介素2水平及脾脏指数均有所提高,而丙二醛含量显著降低。证实脐带间充质干细胞可有效增强大鼠机体清除自由基和抗氧化能力,提高机体免疫功能,延缓D-半乳糖诱发的大鼠衰老。10、细胞组织工程


壁虎和蝾螈断了尾巴能重新长出来,缺了四肢有新的替补,人类只能借助再生医学手段进行缺损组织器官的修复。


种子细胞是器官再生的物质基础,以脐带间充质干细胞为种子细胞进行体外扩增培养,然后放在特殊的生物材料中使其生长,最后移植到人体病损部位,可望实现创伤的完美修复。


上海本正干细胞技术有限公司提供的干细胞是从脐带、胎盘中提取的一种修复器官机理的未完全分化的原始细胞,具有自我更新、多项分化和高度繁殖的能力,医学上称为“万能细胞”,它是形成人体各种组织器官的起源细胞。干细胞对临床上一些疑难疾病的治疗如:脑瘫、老年痴呆、脑萎缩、帕金森病、中风、肝硬化、糖尿病、红斑狼疮、股骨头坏死、软骨和关节损伤、心脏和脊髓损伤等,取得显著效果,它拥有更加鲜活细胞能量,可以快速、有效进入体内,分泌多种有益细胞因子,调节体内微环境,激活干细胞再生能力,重启时光之门,追溯青春绽放源头,实现对人体衰老状态减缓,同时有效改善身体亚健康以及预防肿瘤发生。

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