Dranoff, G. Nature Reviews Cancer （2004）。

     NK细胞全称自然杀伤细胞，具有细胞毒性和免疫调节双重功能。NK细胞源自骨髓，通过识别自体MHC I分子的训练后获得区分“敌我”的能力。

     NK细胞表面有众多受体，分为激活性KAR和抑制性KIR两类，健康细胞的MHC I 分子结合的是抑制性受体，而激活性信号很低，使NK细胞处于非激活态，避免误伤健康细胞。

     有两类肿瘤细胞会激活NK细胞的杀伤作用，一种是丢失了MHC I受体的，这类细胞可以逃脱T细胞的杀伤，但因为丢掉了NK细胞抑制信号而成为了NK细胞消灭的目标。

     另一种是激活性配体表达上调的肿瘤细胞，会结合更多激活性受体而让激活信号大增，克服抑制信号，NK细胞开启对肿瘤细胞的杀伤。

     医学上，NK细胞在对抗癌症的第一道防线中扮演关键角色。NK细胞有两方面抗癌作用，一是上述的对肿瘤细胞的直接杀伤，通过释放后穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体杀死肿瘤细胞；二是它通过分泌细胞因子和趋化因子扮演免疫系统的调节细胞角色，激活T细胞等的杀伤作用。

     这些特点使NK细胞能在肿瘤免疫治疗中大有可为。目前用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略有：体外活化的自体或异体NK细胞治疗；联合NK细胞和单抗药（如免疫检查点抑制剂）来诱导抗体特异的细胞毒性；构建CAR-NK细胞免疫疗法。

     [A] 激活NK细胞自身受体：用抗体阻断NK细胞膜上的抑制性受体，或者刺激激活性受体，都可以导致NK细胞的细胞裂解活性提高。与靶细胞MHC I结合的CD94,KIR这两个抑制性受体的已经成为临床药物靶点，针对PD-1,CTLA4的单抗也能用于促进提高NK细胞激活水平。刺激激活受体则需要借助IL-2,IL-15,IFNγ，TKD多肽等。

     [B] 抗体依赖性细胞介导的细胞毒性疗法-ADCC：（左侧）抗体的Fc段和NK细胞的FcγR结合使NK细胞激活，诱导效应分子的释放，其中包括穿孔素和颗粒酶。（右侧）应用双特异抗体一面靶向NK细胞侧的CD16，另一面靶向肿瘤特异性抗原，能辅助NK细胞和癌细胞之间结合。

     [C] 嵌合抗原受体改造的NK细胞，能显著提高NK细胞疗效特异性。这个思路和CAR-T的构建类似：CAR包括胞外的识别结构域（如scFv）识别肿瘤特异性抗原；一个跨膜结构域，和一个胞内信号结构域（CD3ζ 链）可以诱导NK细胞的活化。

Shevtsov, M. & Multhoff, G. Front. Immunol. 7, （2016）。

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