类风湿关节炎——号称“不死的癌症”。类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)，是一种慢性自身免疫性炎症性关节病，以关节持续滑膜炎和全身炎症为特征。主要病理机制在于涉及多种免疫细胞的异常激活，导致持续慢性炎症；炎症刺激成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)具有侵袭性，可导致关节损伤和破骨细胞活性增强介导过度的骨吸收[1, 2]。
因此，一个具有挑战性的目标是：通过永久免疫耐受诱导炎症缓解，防止关节结构持续恶化，并修复现有损伤。
RA患者的骨髓CD34+细胞数量较少，具有缺陷的克隆形成潜能，而且体内肿瘤坏死因子-α（TNF-α）能加剧骨髓干细胞的损伤[3]。循环造血干/祖细胞(HSPC)也减少，大约10-15%的HSPC表现为增殖障碍，出现定向细胞分化障碍，同时伴随着端粒长度变短[4, 5]。
一个涉及15个临床中心76名难治性RA患者的临床研究显示，干细胞移植治疗难治性RA有较好的耐受性，并在短期内取得相当积极的反应。大多数患者有显著的反应，超过50%的患者在12个月内达到了美国风湿病学会的50%的改善(ACR50)；健康评估问卷(HAQ)在18个月内显著减少；与RF阳性患者相比，RF阴性患者对HSCT有更良好的反应。然而，大多数患者在6个月后出现了疾病发作[6]。即使纯化自体造血干细胞后再进行移植，也同样面临着大多数RA患者复发的问题[7]。
这说明：干细胞治疗RA患者的长期疗效不好，可能患者局部存在一些影响干细胞正常分化为免疫细胞的因素。因此，可以采用异体健康的干细胞移植治疗难治性RA[8]。
动物实验研究提示，MSCs治疗RA的机制包括：
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降低血清中炎性细胞因子和趋化因子的浓度；
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减少抗原特异性Th1/Th17的增殖，转移淋巴结和关节中的Th1/Th2类反应；
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诱导抗原特异性CD4+CD25+Foxp3+T细胞（Treg细胞）或TR1(IL-10+CD4+)细胞的产生；
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抑制成纤维细胞样滑膜细胞(Flss)和破骨细胞的活化。
在RA患者中，MSCs能抑制免疫反应，同时促进调节性T细胞（Treg）的增殖[11]。成纤维细胞样滑膜细胞(Flss)和破骨细胞的活化也参与了RA的发病机制。MSCs也能抑制FLSS的增殖、侵袭和炎性因子的分泌[12, 13]。MSCs对NFκB配体的受体激活剂诱导的破骨细胞分化有很强的抑制作用[14]。MSCs还能抑制RA患者的巨噬细胞的极化，使巨噬细胞从炎症类型转变为抗炎类型，从而改善局部炎症微环境[15]。
但是RA患者骨髓MSCs的增殖能力、迁移能力、免疫抑制能力和表达分泌血管内皮生子因子的量均有所下降[16, 17]。RA患者骨髓MSCs的增殖潜能降低与端粒长度过早丢失有关[16]。RA患者骨髓MSCs因低表达CCL2蛋白而导致MSCs的免疫抑制功能受损[17]。因此，异体健康的MSCs成为治疗RA的必然选择。
136例活动期RA患者除接受DMARDs外，静脉注射UC-MSCs（每人4千万个MSCs，1-2次），与对照组36例（DMARDs治疗组）相比，均有明显的临床改善；疗效维持3~6个月，且与外周血中Tregs比例增高相关[11]。在这个研究中，发现外周血Treg细胞的数量可以作为疗效的客观指标之一，Treg细胞的数量恢复到正常或者接近正常水平，RA的症状缓解就较明显。
Treg细胞在免疫系统中非常重要，能维持免疫平衡和诱导免疫耐受。如果Treg细胞数量减少，不能限制效应性T细胞的攻击性，导致不能维持免疫平衡，那么将出现自身免疫性疾病。如果额外补充Treg细胞或者促进Treg细胞的增殖，使免疫重新恢复平衡，则不出现自身免疫疾病（见图）。
2018年韩国报道脐血来源的MSCs治疗9名RA患者的Ia期临床试验，单次静脉注射2千5百万、5千万、1亿三个剂量，治疗4周后，9名RA患者的DAS28-ESR评分从4.53±1.35降到2.93±1.22、疼痛VAS评分从64.8±20.2降到46.9±29.1；而且最高MSCs剂量组的炎症因子下降最明显[21]。
在蛋白多糖诱导的关节炎小鼠关节内注射荧光素酶转染MSCs，根据生物发光成像显示，MSCs在关节内滞留最多4-5周，但是没在关节腔外观察到MSCs[22]。这说明MSCs在关节腔内能被机体关节组织所清除，这也提示需要反复多次注射才能维持疗效。
综上所述，健康干细胞（HSCs）和间充质干细胞（MSCs）均是治疗难治性RA的一种相对安全有效的方法。基于MSCs具有较强的免疫调节能力和较低的免疫原性，更适合于难治性RA患者的治疗。
