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间充质干细胞（MSC）是临床应用的明星之一，已经有很多很多报道间充质干细胞能治疗多种疾病。影响MSC的疗效，有很多因素，本文主要讨论MSC相关的关键影响因素；其他影响因素还包括患者的疾病类型和医生的医疗技术和医院的整体实力水平等等。MSC相关的关键影响因素：细胞质量、注射途经、最佳剂量、治疗时机。这四个因素，目前还没定论！但随着研究的发展，却是越来越明朗。
不同实验室生产出来的同一种药物，质量之间存在一些差异，尤其是进口药和国产药相比较，我相信大家都没什么意见。同样的情况也存在不同的干细胞公司。只是干细胞行业的情况更复杂，更不规范。非常期待国家颁发指南或指导文件来规范这个行业。
也别期待国外的MSC的细胞质量一定优于国内的干细胞公司！千万别这样期待！当然有钱也是可以任性的。我认为细胞质量指单位细胞或单个细胞所对应的生物学效力；效力越高，细胞质量越好。那么，什么是生物学效力（Biological Efficacy，也可以缩写为bio-efficacy）？先来理解什么是效力，英文单词是efficacy，不是effectiveness，effectiveness指效果。效力包括强度（strength）和效果（effectiveness）两个因素，即相同强度（一般指浓度）下所取得的效果。比如，路人甲一天能搬2吨的砖头，但一天只能写一段SCI英文句子；路人乙一天能搬1吨的砖头，但一天能写三段SCI英文句子。那么在搬砖头方面路人甲的效力就高于路人乙，在写SCI英文句子方面路人甲的效力就低于路人乙（假设每段SCI英文句子的字数一样）。因此，我们谈效力的时候，一定是要明确到做具体的事情。效力这个概念广泛用于生物界，包括杀虫剂、药物。这个概念也引用到干细胞领域。比如《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》就提到生物学效力试验用于判断干细胞制剂与治疗相关的生物学有效性。因此，讨论MSC的细胞质量或生物学效力，就离不开具体的适应症。我们应该在一个适应症范围内谈论这个效力如何如何。比如，MSC同时具有免疫抑制和促进血管再生的功能，分别治疗两大类不同的疾病，那么相对应的就有两个生物学效力指标。但是，现在的MSC基础和临床研究尚未进入这个细分的领域，这里就笼统的谈一谈细胞质量和哪些因素相关。有一些参数可以反映间充质干细胞的质量，比如细胞活率、供体特性(1,2)、克隆形成能力(3,4)、细胞大小(5)、免疫抑制能力(6,7)和细胞因子分泌量(8-10)。这里简要介绍细胞存活率和供体特性，因为之前的公众号文章已经论述过后面的4个指标.
1、细胞活率
细胞活率（cell viability）这个好理解。就是MSC进入人体之前，MSC针剂里还有多少MSC是活的？在文献中明确提及MSC的细胞活率的情况不多见。不同的临床研究所用的细胞活率有所不同，细胞活率有>80%(11-13)，有>85%(14-16)，有88.2± 6.1%(17)，有90%-97%(18)，有>92%(19)，有>95%(20-22)，还有存在>70%的情况(23-25)。不少国外的文章提到的细胞活率低于90%，所以别惯性思维地认为国外的干细胞质量就是好。活率90%以上的细胞制剂和活率只有70%的细胞制剂，相同的疾病情况下，治疗效果难免会有较大的差异。毕竟，MSC需要活着，而且还要扛过肺部的清除，才能很好地发挥治疗作用。
（1）供体年龄
供体年龄是一个很重要因素，因为来自年轻供体的MSCs似乎具有更大的活力、增殖潜力和抗氧化能力，而年龄较大的成年来源的MSC具有较低的增殖能力(1,26, 27)。从年龄上来讲，脐带、脐带血和胎盘应该最具优势。
性别可能对MSC的某些功能有影响。比如有研究显示女性来源的MSC表达更高水平的IFN-γR1和IL-6β，从而具有更强的免疫抑制能力(28)。
那么，不同来源之间的MSC有什么功能特性上的差异？
不同组织来源的MSC具有某些差异性，主要体现在MSC的增殖速度、分泌的细胞因子谱和免疫调节能力。
（2）供体的身体状况
有不少研究证明疾病也会影响间充质干细胞的功能，尤其是一些自身免疫性疾病患者，其自身的MSC出现功能异常，包括增殖速度减慢、克隆形成能力降低、免疫抑制能力下降、分泌生长因子的数量减少等等病理变化，使得患者自身MSC不适合用于自己疾病的治疗。理论上，有可能存在某种先天性基因变异，导致MSC的功能出现缺陷，那么患者出生时的脐带、脐血和胎盘来源的MSC也不适合自体治疗。但是，目前还没见到这样的文章报道，只是理论上存在这种可能性。是不是所有的患者MSC都有病变？估计也不是，可能疾病早期，患者MSC的功能并未受到损伤。先有疾病，后导致MSC出现功能缺陷？还是先出现MSC的功能缺陷，后导致疾病的发生？这是一个很有意思的课题，有待科学家们的努力。本文着重讨论临床研究的人体数据，略带动物研究的数据。期待干细胞临床研究工作者，认真思考这个非著名的论断，好好设计间充质干细胞的临床研究方案。MSC在人体内分布的研究数据极少，估计是考虑到标记物的安全性问题。
1、静脉回输（全身性输入）
静脉回输是最常用和最简单的途径，并且允许输入大量的MSC。静脉回输最大的弊端就是肺部能清除超过60%的MSC，造成趋化到损伤部位发挥治疗作用的MSC数量减少。这是为何？肺血管系统的特性，允许直径小于5μm的微粒或细胞完全通过，而阻挡大部分直径超过20μm的微粒或细胞。人脐带来源的MSC细胞直径大部分集中在14-20μm的范围（见下图）。脐血来源的MSC比人骨髓MSC容易通过肺脏，而且年龄越大的供体，其骨髓MSC越容易在小鼠肺部滞留；在肺部滞留的MSC细胞数量，与MSC细胞表面表达的整合素α4和α6密切相关，表达量越高，越不容易在小鼠肺部滞留。但是，如果MSC联合整合素抗体给患者使用，那么需要评估整合素抗体静脉回输所带来的风险。在两项小型人体临床研究中，使用铟标记的MSC外周静脉输入患者体内，尽管早期在肺部发现了大部分信号，但48小时后大部分信号转移到脾脏和肝脏。MSC静脉输入体内10天后，至少尚有约50%的MSC存留在体内发挥作用，而肺部只有不到5%的滞留量（见下图）。
因此，我们不能单独依靠动物研究，需要结合临床研究来优化MSC的最佳治疗方案。
有意思的是，给大鼠静脉回输MSC后，96小时后给与检测，低氧环境增加MSC在肺部的滞留，而减少MSC在肝脏、脾脏和肾脏的数量（见下图）。
以此看来，患者使用MSC时，最好是提高肺部的血氧分压，至少是正常氧气含量的环境里。
2，局部介入注射
MSC的靶向注射常见于治疗神经病变类疾病，包括中风、脑瘫、自闭症等，并且此技术亦可以应用于大多数儿童（包括早产儿）。据报道，脐带来源的MSC靶向注射到8对伴有脑瘫的双胞胎患儿，所有患者间隔3-5天接受4次靶向注射，每次（1.0-1.5）×107个MSC，经治疗6个月后运动功能明显改善(6)。另一临床研究显示异体MSC进行静脉和/或靶向注射，可以提高脑瘫患儿的肌张力、力量、语言、记忆、认知能力等(7)。靶向MSC时，会出现与输注相关的不良反应，发烧和呕吐最常见，甚至出现比较严重的癫痫发作；但所有症状在72小时内自发消退，在6个月的随访期内没有出现进一步的并发症。有推测发烧和呕吐可能与全身麻醉有关。MSC的最佳剂量取决于不同的疾病和严重程度以及输入途径。在MSC的临床研究和应用中，细胞剂量可能属于最无厘头的和最体现不出科学性的一个环节了，即使有一些临床研究涉及剂量爬坡实验，但也不是基于动物实验的基础。由于MSC和传统药物的特性差异巨大，具体表现至少有2点。①在MSC进入体内后，不符合传统药物典型的分布和代谢模型；传统药物属于被动分布，而MSC具有主动趋化到损伤部位的功能，MSC在健康机体和疾病机体的体内分布也不一样。②传统药物的动物实验需要多次给药维持稳定的血药浓度，而MSC的动物实验常常是单次注射，以至于MSC的临床研究也常常采取1次注射的方案。实际上，MSC的单次注射并不能取得良好的稳定的长期的治疗效果，即使短期内有明显改善。对于某种疾病，在临床前的研究中，动物实验并没有充分证明MSC起效的最低剂量和最大饱和剂量，而且不同实验室的细胞剂量存在差异。不同实验室的培养系统、MSC的来源属性等因素，常常导致MSC的质量存在差异，直接影响了MSC的动物实验和临床研究的结果（见下图）。因此，MSC的临床前研究的数据并不能很好地指导临床研究的方案确定。
在目前的临床研究中，MSC的使用剂量范围非常大，每名患者使用的MSC细胞数从四千多个MSC到上亿个MSC不等。
局部介入的治疗方式，最低的剂量出现在MSC治疗股骨头坏死的临床案例中，韩国和法国各一项临床研究用量为4500多个MSC。介入治疗最高的剂量出现在中国的一项临床研究，为MSC治疗糖尿病肢体大疱病，细胞用量为8.6亿；第二高剂量为2亿个MSC心肌注射。局部注射的MSC用量超过1亿的临床研究还有：1.2亿MSC治疗克隆氏病肠瘘、1亿MSC关节腔注射治疗膝骨关节炎、1亿MSC治疗缺血性心肌病。静脉回输的细胞剂量相对比较稳定，常常采用每公斤体重数百万级的MSC，即（1-10）x106/kg。静脉回输最高的剂量为脐带干细的10x106/kg，按照60公斤的体重，那也是需要6亿个MSC了；还有治疗GVHD的8x106/kg。静脉回输最低的剂量出现在MSC和脐带干细胞的临床治疗中，为0.3x105/kg。
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细胞临床应用，要考虑疾病的特异性，结合合理的方法学；又要根据个体差异，给予不同剂量、不同治疗周期的定制化方案，方是细胞治疗显现效用的前提。
上海本正生物工程有限公司提供的干细胞是从脐带、胎盘中提取的一种修复器官机理的未完全分化的原始细胞，具有自我更新、多项分化和高度繁殖的能力，医学上称为“万能细胞”，它是形成人体各种组织器官的起源细胞。干细胞对临床上一些疑难疾病的治疗如：脑瘫、老年痴呆、脑萎缩、帕金森病、中风、肝硬化、糖尿病、红斑狼疮、股骨头坏死、软骨和关节损伤、心脏和脊髓损伤等，取得显著效果，它拥有更加鲜活细胞能量，可以快速、有效进入体内，分泌多种有益细胞因子，调节体内微环境，激活干细胞再生能力，重启时光之门，追溯青春绽放源头，实现对人体衰老状态减缓，同时有效改善身体亚健康以及预防肿瘤发生。
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