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案例 | 干细胞在干燥综合征中的作用机制
发布时间:2022-06-20 文章来源:本站  浏览次数:1097

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干燥综合征(SjSgrenSsyndrome,SS)分为原发性干燥综合征(pSS)和继发性干燥综合征(sSS)。临床表现复杂,常见的症状是口、眼干燥,且常伴有内脏损害而出现多种临床表现,部分患者可向恶性淋巴瘤发展。免疫功能紊乱是其发病及病变延续的主要特点,它的病因仍不清楚,目前并没有很好的调理方法。

原发性干燥综合征是一种全球性疾病,仅在我国就有近7000万患者,SS好发于绝经期以后或30~40岁的女性,据统计显示女性患干燥综合征的概率是男性的20倍左右。干燥综合征一直以来都没有根治的办法,只能通过非甾类抗炎药、糖皮质激素和新型免疫抑制剂等治疗,在一定程度上可以改善症状,控制和延缓因免疫反应而引起的组织器官损害的进展以及继发性感染。

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近年来,干细胞在众多难治性疾病的临床治疗逐年增多,而间充质干细胞(MSCs)是临床研究中最常用的一种干细胞,因其来源广泛、采集方便等特点受到科学家的关注。
研究发现,ss患者存在免疫功能缺陷,应用MSCs进行治疗后,它能帮助患者抑制自身免疫及恢复改善涎腺的分泌功能,为SS患者提供了一种有效、安全的调理方式。
①细胞融合:MSC与涎腺上皮细胞融合;
②细胞转分化:MSC分化为涎腺腺泡细胞;
③内皮(壁)祖细胞的血管发生:MSC中的内皮祖细胞分化为新的血管并改善涎腺的功能;
④旁分泌作用:通过释放白细胞介素(IL)-10或前列腺素E2对涎腺细胞产生旁分泌作用。
⑤归巢效应:特有的归巢作用使干细胞快速到达病灶部位进行组织修复。
MSCs促进涎的分泌:人工涎替代疗法的效果很不理想,而对于出现系统损害的患者才给予糖皮质激素、免疫抑制剂等方法,故主要依靠药物(如毛果芸香碱、环戊硫酮等)刺激涎分泌。但这必须建立在患者的腺体仍有足够的分泌涎的腺泡细胞的基础上,在大部分腺泡细胞都被破坏的情况下,则对药物刺激不敏感,甚至毫无作用,同时长期应用催涎剂只能缓解口干而且通常有不良反应。此时,间充质干细胞促进涎分泌的作用就显得尤为重要。

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Yang等人在研究 ss大鼠模型的过程中发现:MSCs组静态涎总流率和每天饮水量与对照组相比,差异有统计学意义(P<0.05)。经标记的MSCs治疗后第 1周主要分布于针道附近,第 2周主要分布于腺泡之间的间质中,第 4周开始在下颌下腺其他区域出现。第 1周,免疫组织化学染色干细胞未见淀粉酶表达,第 8周少量回输干细胞可见淀粉酶表达,具备了类似腺泡细胞的分泌功能 ,对照组则未见以上现象。
结果表明,MSCs输入sS大鼠下颌下腺后能长时间存活,且有较强的迁徙、分化能力,可促进涎分泌,显著改善大鼠的口干症状。可见 MSCs对 SS的调理是有效的,但其作用机制是干细胞向涎腺细胞分化,还是干细胞修复下颌下腺浸润灶,或是两者皆有,仍有待进一步研究。
xu等人还发现通过注入MSCs能使患者的病症得到缓解,疗效可归因于其具有免疫调节活性 ,使 CD4+T细胞分化为调节性 T细胞和 Th4细胞 ,同时抑制 Thl7和滤泡辅助性细胞(Tfh细胞)的炎症反应。他们应用MSCs治疗 24例SS患者的研究表明,MSCs能够使患者在疾病活动和器官功能方面有相当大的改善。
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临床案例(一)

有研究机构为24例难治性原发性SS患者行干细胞治疗(年龄27-68岁),经静脉回输UC-MSCs细胞数为1.0×10^6/kg体重,回输过程未见不良反应,随访12个月。
研究结果:患者口干眼干等和多系统器官受损等临床症状显著改善。治疗后3个月有45.8%患者SSDAI改善>30%,治疗后6个月有70.8%患者SSDAI改善>30%,治疗后12个月83.3%的患者SSDAI改善>30%;治疗2周后视觉量表评分(VAS)即有改善,至3,6及12个月,分别有37.5%,58.3%及75%患者VAS评分改善>30%。

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血清学方面:抗SSA、抗SSB抗体及球蛋白水平移植后显著降低,外周血CD3+CD8-IL17+Th17细胞比例显著下降,CD4+Foxp3+Treg比例显著升高。
干细胞治疗后2周4例血小板减少的患者血小板即有上升;3例难治性贫血,其血红蛋白水平上升;8例患者伴有自身免疫性肝炎,肝功能指标治疗后显著改善,谷丙转氨酶下降;1例难治性肠炎患者治疗后腹泻好转,体重上升;神经系统受累患者3例,治疗后症状未再发作。可见,干细胞治疗SS取得良好效果!
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临床案例(二)

合作医院孙凌云教授带领的团队于2012年在世界著名的医学杂志上发表的一篇论文(Blood.2012 Oct 11;120:3142-51),他们采用静脉回输同种异体间充质干细胞治疗24例原发性干燥综合征病人,其中女性23例,男性1例,年龄在27-68岁之间,临床表现为口腔和眼睛的干燥,其中13例还并发内脏损害。病程在3-12个月之间。病人在治疗后观察了12个月以上。所有病人在采用干细胞回输的时候没有发生不良反应,说明该治疗方法是安全的。随后的疗效观察发现,在输注后2周至6个月内,接受治疗的病人临床症状均明显改善。病情活动度指数(SSDAI)明显下降,从5.63下降至3.08,病情整体评价(VAS评分)也明显好转。令人振奋的是,有口腔干燥的病人经过治疗后唾液流量明显增加,达到原来的一倍以上,有血小板下降的病人经过治疗后血小板明显增加,从37.5增加到106.0。并发难治性溶血性贫血的病人,治疗后贫血明显好转,血红蛋白从5.77g增加至8.87g。有7例并发自身免疫性肝炎的病人,治疗后肝功能明显好转,谷丙转氨酶从原来的平均105单位降到42.3,谷草转氨酶从原来的130单位降到38.5。有1例难治性肠炎治疗后腹泻明显好转,体重增加。治疗有效的病人,原来服用的药物(主要是皮质激素和免疫抑制剂)由于病情好转而逐渐减少。
研究结果:患者口干眼干等和多系统器官受损等临床症状显著改善。治疗后3个月有45.8%患者SSDAI改善>30%,治疗后6个月有70.8%患者SSDAI改善>30%,治疗后12个月83.3%的患者SSDAI改善>30%;治疗2周后视觉量表评分(VAS)即有改善,至3,6及12个月,分别有37.5%,58.3%及75%患者VAS评分改善>30%。
总结:干细胞疗法的独特优势使其逐渐成为调理ss的临床研究热点 ,在ss的应用中有巨大的应用潜能。干细胞作为一种有效的调理 SS的新方法正日益受到关注。
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       上海本正生物工程有限公司提供的干细胞是从脐带、胎盘中提取的一种修复器官机理的未完全分化的原始细胞,具有自我更新、多项分化和高度繁殖的能力,医学上称为“万能细胞”,它是形成人体各种组织器官的起源细胞。干细胞对临床上一些疑难疾病的治疗如:脑瘫、老年痴呆、脑萎缩、帕金森病、中风、肝硬化、糖尿病、红斑狼疮、股骨头坏死、软骨和关节损伤、心脏和脊髓损伤等,取得显著效果,它拥有更加鲜活细胞能量,可以快速、有效进入体内,分泌多种有益细胞因子,调节体内微环境,激活干细胞再生能力,重启时光之门,追溯青春绽放源头,实现对人体衰老状态减缓,同时有效改善身体亚健康以及预防肿瘤发生。

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