在欧洲和北美，死于心血管疾病的患者约占病死者总数的 50%。在亚洲、心血管疾病已成为中国、印度河印度尼西亚等国家的首位死亡原因。 由于心肌梗死后不可逆性功能心肌细胞数量的减少，造成心肌收缩功能降低，发展成为心力衰竭。对终末期心力衰竭者，心脏移植可能是唯一的治疗手段。但是，由于供体缺乏大大地限制了其临床应用，且大量免疫抑制剂的应用还可能降低患者生活质量。近年来的研究发现，干细胞是一群原始细胞，具有极强的自我更新及多向分化潜能，可以代替病损的心肌细胞，构建新的血管，使无力的心脏重获泵血功能，同时减轻免疫系统对心肌的损伤，这是当前心血管疾病治疗研究的热点之一。

干细胞治疗心血管疾病的机制

    尽管干细胞治疗心血管疾病的机制尚未完全阐明， 但移植细胞在体内的存活、 分化以及如何促进心脏功能的恢复已成为当前的研究热点。

一、 分化为心肌细胞

    干细胞在适当条件下可分化为中胚层来源的骨、软骨、心肌、脂肪和肌腱等细胞。Makino 等首次成功地在体外诱导间充质干细胞定向分化为心肌细胞。此后许多实验室资料表明：干细胞在生理或非生理性刺激下可分化为具有多种特性的心肌样细胞。 干细胞在体外诱导分化后可呈现肌管样结构和时间依赖性的自发性波动， 电镜分析可见心肌样细胞的超微结构，包括典型的肌小节、中央核和心房颗粒。这些细胞表现出许多发育中的心肌细胞功能特征，包括产生心房利钠肽、结构蛋白和收缩蛋白。

二、 促进血管新生

    体内外研究已证实，干细胞可分化为血管平滑肌细胞、周细胞和内皮细胞。这些细胞参与血管发育，包括血管发生和血管生成作用。Tomita 等实验发现，大鼠心肌梗死后移植经 5-氮杂胞苷诱导或未诱导的间充质干细胞在五周后均可观察到明显的血管新生。Khaldi 等研究发现， 间充质干细胞促血管生成作用主要是通过刺激宿主源性的血管新生，部分是通过分化为内皮细胞，进而参与血管的形成。Kinnaird 等发现，间充质干细胞通过旁分泌作用释放血管源性生长因子（血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子）促进缺血部位血管的新生，改善局部微循环。Silva 等把间充质干细胞注入急性心肌梗死模型中发现，间充质干细胞能分化为血管内皮细胞，加强血管生成的能力，增强缺血部位再灌注，从而减少心肌的凋亡，更有效地提高心功能。间充质干细胞促血管生成作用的可能机制有：①间充质干细胞旁分泌生长因子促进血管的出芽和生长； ②间充质干细胞原位分化为内皮细胞并掺入到新生血管中。

三、 旁分泌机制

干细胞移植后细胞存活率较低，研究发现，心肌内直接注射细胞存活率一般仅为 2%～5%。但是，就是这些缺血区存活的少量干细胞产生了非常客观的治疗效果，减少了梗死面积，改善了心功能。有学者提出， 干细胞移植对心功能的改善更多的是得益于某些旁分泌因子的作用。Tang 等将自体分离培养的间充质干细胞注射到心梗大鼠梗死边缘区，2 周后血管长因子包括血管内皮生长因子（VEGF） 、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF） 、干细胞归巢因子（SCDF-1）表达升高，同时伴随缺血心肌内凋亡前体蛋白 Bax 表达下调，毛细血管密度显著增加，左室收缩力明显提高，提示自体间充质干细胞移植可能通过旁分泌作用产生细胞保护和促进血管新生作用， 继而减轻左心室重构、改善心功能。

四、 抑制心肌重构

近年来研究发现，干细胞移植有抑制心肌梗死后心室重构的作用。Yau 等研究发现，自体骨髓间充质干细胞移植后扫描显示，猪心肌梗死区灌注增加，左心前负荷峰值做功提高，左室收缩末期压力-容积曲线左移， 提示间充质干细胞移植能有效防止梗死区室壁变薄和心室扩张，继而改善心功能。干细胞移植抑制心室重构是多种病生理机制的综合作用，如移植的细胞在梗死区分化成心肌细胞、内皮细胞或血管平滑肌细胞改变了心肌梗死后瘢痕形成的过程， 参与心肌梗死后心室重构、血管形成等过程，从而抑制左室重构的发生。

五、 激活内源性修复机制，引起干细胞龛的再生

    传统的观点认为心肌细胞是终分化组织，没有再生能力，心肌内没有干细胞，心肌受到损伤后只能通过形成瘢痕组织来修复。最近的研究显示：心肌梗死后有少量的心肌细胞发生分裂增殖，但这些少量存在的心肌干细胞不能完整修复心肌组织。Mazhari 和 Hare 在研究中发现，同种骨髓间充质干细胞移植改善了猪心肌梗死后的心功能，减少了梗死面积；同时发现，在细胞注射部位有新的心脏组织生长，而不是心肌细胞的分化， 并证实猪的心脏有心肌细胞进入细胞分裂周期， 血管新生， 且凋亡减少。 这些结果表明内源性心脏干细胞的存在，即心脏有自身的干细胞龛， 有效的细胞治疗可通过多方位细胞与细胞相互作用引起这些干细胞龛的复生。

干细胞的输入途径

最佳的细胞传送途径应该是简单、无创（或微创） ，可使干细胞在目的地有很高浓度并有效着床。

一、 心肌直接注入法；

二、 精辟穿刺导管介入心内膜注射法；

三、 经冠状动脉注射法；

四、 经静脉注入法。

干细胞移植的时机

    目前认为，在心肌梗死急性损伤期，炎症区的活化中性粒细胞和单核巨噬细胞会不加选择地清除损伤细胞和移植细胞,很容易造成移植细胞的丢失，不能改善心功能，故应当在炎症反应即将结束而瘢痕组织尚未稳定形成时尽快移植。多项研究得出结论：心肌梗死后 1～2 周进行干细胞移植获益最大。

干细胞移植的适应症

    急性心肌梗死和缺血性心肌病的患者， 血运重建后心功能仍然明显受损时，可以考虑干细胞移植。而且当心功能受损程度越重时，细胞移植的效果可能越明显。

移植细胞合适的数量

    通过不同数量细胞移植的对比研究，结果表明移植细胞数量在 5×10^7 替代梗死心肌及抑制重构优于 5×10^ 6及 5×10^5 。

干细胞在心血管疾病中的应用

一、 急性心肌梗死；

二、 缺血性心肌病；

三、 慢性心功能不全。