肿瘤细胞从NK细胞监视中逃逸的主要机制是抑制性受体的参与，包括免疫检查点受体TIGIT，CD96，PD1和SIRPα。肿瘤细胞可以上调这些受体的配体，从而抑制NK细胞介导的抗肿瘤作用。

另一种逃逸机制是肿瘤内的NK细胞通常是脱敏的低反应状态。当NK细胞在体内持续暴露于活化的配体时，也会发生NK细胞脱敏。NKG2D的配体通常被肿瘤细胞上调并刺激NK细胞杀死肿瘤细胞。然而，在小鼠和人类中，许多不同的NKG2D配体可以被肿瘤细胞脱落，导致肿瘤细胞的免疫逃逸。因此，阻断一些NKG2D配体的肿瘤脱落可以改善抗肿瘤反应。

当前，NK细胞介导的癌症免疫疗法有两种：一，激活和动员内源性NK细胞；二，体外扩增和工程化NK细胞作为细胞疗法输注。

细胞因子和超因子动员内源性NK细胞：研究者对IL-2进行了修饰改造以优化其刺激NK细胞活化和增殖的功能。例如，一种称为super-2在刺激NK细胞方面非常有效，有可能逆转或延缓肿瘤中发生的NK细胞脱敏。IL-12和IL-18可有效增强NK细胞的功能活性。IL-21对所有类别的淋巴细胞都具有强大的作用，它促进体外NK细胞群的扩增，以及新NK细胞与骨髓祖细胞的分化。作为一种单一的治疗剂，IL-21在小鼠黑色素瘤模型中显示出比IL-2更好的抗肿瘤作用。

刺激先天免疫的药物：NK细胞活性可以被先天免疫的激活剂（例如病原体相关的分子模式）强烈放大。从小鼠中分离的NK细胞的活性通常相当低，但可以将小鼠提前暴露于Toll样受体（TLR）激动剂进行NK细胞的扩增。有研究表明，STING激动剂，如环二核苷酸，是有效的NK细胞激活剂。此外，STING激动剂具有全身抗肿瘤作用，可抑制远离注射部位的肿瘤的生长。

阻断抑制受体：NK细胞在某些癌症中也会上调抑制受体PD1，并且PD1的参与在某些情况下可以抑制NK细胞。PD1阻断对复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤非常有效，该适应症中MHC I下调的发生率非常高，增加了NK细胞有助于治疗肿瘤的可能性。

NK细胞衔接器：“NK细胞衔接器”可增强NK细胞对抗肿瘤的功能，该结合物一头桥接NK细胞激活受体，另一个臂连接肿瘤细胞特异性分子，为双特异性或三特异性抗体。据报道，抗CD20 NK细胞衔接器在实体和侵袭性癌症的小鼠模型中诱导NK细胞在肿瘤中积聚，促进癌细胞更好的清除。NK细胞衔接器增强了NK细胞的存活、增殖和效应器功能，并在人类骨髓增生异常综合征的小鼠异种移植物模型中起到了强大的抗肿瘤作用。