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| 三分钟读懂外泌体，盘点其临床应用及前景展望 |
| 发布时间：2025-04-11 文章来源：本站 浏览次数：131 |
外泌体（Exosome）是由哺乳动物细胞主动向胞外和体液中释放的纳米级双层囊泡小体，携带多种遗传物质，可通过自分泌或旁分泌途径被细胞吸收，也可经循环系统被远距离靶组织或器官所吸收，能参与机体多种生理和病理过程。自2007年首次在外泌体中发现mRNA和miRNA，外泌体相关的研究一直备受关注。目前主要研究方向有癌症研究、神经科学、干细胞研究、生殖医学等。
肿瘤细胞特异性标志物已逐渐成为肿瘤诊断中必不可少的检测项目。常规的肿瘤标志物筛查可能需要进行组织活检，通过穿刺等方式取得病人活体样本；而液体活检具有迅速、取样易、痛苦小和风险低等特点。最为热门的当属癌症研究（胰腺癌，前列腺癌等），以患者的体液（例如血液、尿液、唾液和脑脊髓液）作为肿瘤活检的样本，捕捉和检测体液中外泌体，运用二代测序等技术可快速准确鉴定肿瘤标志物。在液体活检中主要分析循环肿瘤细胞（CTC）、游离DNA（cfDNA）和外泌体。外泌体因稳定性高并易于从尿液或血液中收集，是开展液体活检的最佳候选者。
关于干细胞外泌体的研究内容主要是对其调控的细胞，组织，器官的影响。例如第二军医大学戚中田教授的研究指出，外泌体可作为丙型肝炎疫苗。脐带间充质干细胞（uMSC）分泌的外泌体可以抑制丙型肝炎病毒复制，从而防止感染，在心脏和血管病变中，外泌体可以发挥抗凋亡、抗炎和抗纤维化、抑制氧化应激、增强血管生成等作用，是间充质干细胞治疗关键的作用机制。
外泌体表面具有多种粘附蛋白，可在循环系统中移动，可以成为基因治疗的潜在载体，纳米尺寸和柔韧性使它们能够跨越主要的生物屏障，如血脑屏障、胎盘屏障，实现复杂系统部位的递药，是安全而稳定的内源性纳米载体。外泌体是天然存在的分泌性膜囊泡，在体内耐受性良好，在血液中表现出更高的稳定性。此外，外泌体的归巢功能也在药物递送中发挥了潜在效用。例如，源自黑色素瘤的外泌体优先进入前哨淋巴结，这种归巢功能可以用作药物的靶向递送，基于此，已有相关研究将抗炎剂姜黄素、抗癌剂阿霉素和紫杉醇等装载到外泌体囊泡中用于相应疾病的治疗。外泌体的药物递送系统其免疫原性和毒性更低，与其他递送系统相比，加载到外泌体中的阿霉素的治疗功效大大增强，并且对主要器官系统（尤其是心脏）的不良影响明显减少。
外泌体可以诱导抗肿瘤免疫力，包括结肠直肠癌、转移性皮肤癌和非小细胞肺癌等。例如，在恶性神经胶质瘤患者中，负载有肿瘤外泌体的树突状细胞有效地产生了针对肿瘤细胞的抗肿瘤反应。但是，肿瘤外泌体也表现出强烈的促肿瘤免疫反应。肿瘤细胞衍生的外泌体可以抑制T细胞和NK细胞活化且促进调节性T细胞功能，如携带PD-L1的癌细胞衍生的外泌体能抑制T细胞功能从而促进肿瘤生长。因此，外泌体在癌症中同时发挥免疫激活和免疫抑制功能，既可以通过促进抗肿瘤免疫反应来阻断肿瘤的生长，又可以通过减弱抗肿瘤免疫或促进血管生成来诱导肿瘤的生长，这两种功能的潜在机制有益于靶向研究或利用外泌体治疗癌症。
外泌体雾化疗法通过鼻腔吸入形式，利用外泌体独有的因子和蛋白质修复被肺炎损伤的肺部，抑制免疫系统风暴，从而系统性治疗病毒对肺部的损伤。其特点是能够直达患处，实现快速抗炎、肺粘膜修复和免疫提升，通过雾化设备，外泌体被转化为细微的雾滴，只需通过简单的呼吸动作，即可将治疗成分吸入肺部，实现快速、舒适、高效、无创的干预效果。
在中国临床试验注册中心登记注册的《间充质干细胞外泌体雾化吸入治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的关键技术研究》项目（ChiCTR2000030261），其目的是利用干细胞外泌体的抑制炎症因子和增强机体免疫力的作用，通过雾化吸入肺直接接触病灶的方式，促进新冠病毒肺炎患者早日康复，减少并发症。
2022年发表在《Stem Cell Reviews and Reports》杂志（2022年影响因子6.692）的研究显示，对7例新冠肺炎患者（2名重症、5名轻症）进行了脐带间充质干细胞（MSCs）外泌体雾化治疗试验。结果表明：干细胞来源的外泌体雾化治疗新冠肺炎安全可行，同时MSC外泌体雾化治疗可以促进肺部病变的吸收，并缩短轻度新冠肺炎患者的住院时间。除此之外，在感染早期对MSC衍生的外泌体进行雾化治疗可能对患者更有利。
治疗策略范围从保守治疗到采用修复和修复技术的手术治疗。基于细胞的疗法的出现为间充质干细胞 (MSCs) 在软骨疾病中的应用铺平了道路。目前，全球研究人员都热衷于纳米药物和靶向给药的研究。MSC 衍生的外泌体作为一种定向疗法，可阻止疾病进展并提供无痛的运动范围，同时提高再生时的软骨质量。
国际细胞外囊泡协会和欧洲健康和疾病中的微泡和外泌体网络已经制定了指导方针，以促进外泌体治疗在骨关节炎中不断增长的治疗潜力的应用。尽管人们认为 MSC 的再生疗法在骨关节炎的治疗中拥有未来，但基于细胞外囊泡的技术是释放膝关节保护和再生潜力的关键。外泌体的复杂组成和不确定的功能是值得进一步探索的好奇方面。基于细胞外囊泡的技术是释放膝关节保护和再生潜力的关键。
外泌体经鼻给药可以通过血脑屏障，直接作用于中枢神经系统，避免了其他途径干细胞可能引起的脑损伤。根据临床研究结果，干细胞来源的外泌体鼻内给药治疗中枢神经系统疾病具有巨大的潜力。不过仍需克服一系列挑战。首先，需要建立有效的分离技术以获取足够量的高质量外泌体；其次，必须制定严格的质量控制标准以确保外泌体的安全性和有效性；此外，还需要进一步探索外泌体的最佳剂量和治疗方案。
适用于需要快速全身分布的疾病类型，如肝脏、脾脏、肺部疾病、肾病及糖尿病等的治疗。
适用于脑部神经系统疾病。但是该种给药方式需要有专业人员进行操作。
如今，干细胞外泌体已在多种不同类型的疾病中显示出令人鼓舞的治疗效果，包括肾损伤、心脏损伤、脑损伤、肺损伤、关节软骨损伤等。
Luther等对干细胞外泌体进行miRNA测序发现，在几种保护心脏的miRNA中，miR-21a-5p含量最丰富，干细胞外泌体可通过增加受体心肌细胞中miR-21a-5p的水平，下调促凋亡基因在心肌中的表达，从而起到心脏保护的作用。
SENGUPTA等人在新冠疫情期间，对24例患有中重度的COVID-19感染的受试者进行同种异体间充质干细胞来源外泌体治疗，结果不仅提升了患者肺部血氧饱和度和氧合指数，还减轻了患者体内的细胞因子风暴，最终使得中重度 COVID-19 患者的存活率达到83%，71%的患者从 COVID-19 中完全康复，肺部损伤也得到进一步恢复。
干细胞外泌体通过多种方式调节免疫细胞的活性，包括释放细胞因子和生物活性分子、表达免疫抑制性细胞表面标志物、转移RNA和微小RNA，以及细胞-细胞相互作用，从而发挥减轻炎症和免疫反应的作用。这使得干细胞外泌体在免疫性疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病等）具有潜在的应用前景。
国外有研究报道显示，1例难治性移植物抗宿病患者接受了间充质干细胞外泌体治疗，维持每两三天增加治疗剂量，移植物抗宿病的临床症状在2周内明显改善，并在稳定治疗4个月后，类固醇药物可以明显减少，治疗期间没有发生明显不良反应。
间充质干细胞所衍生的外泌体具有重要的抗衰老功能。根据人体皮肤组织上的测试研究表明，外泌体在18小时后就被表皮吸收，并且在干预三天后，人体皮肤中胶原蛋白 I 与弹性蛋白的表达水平明显增加。在另一项实验研究中，外泌体被用于干预由 UVB（315 nm）所照射或者超程所诱导的老年皮肤成纤维细胞（HDF），经过增加胶原蛋白 I 的表达与减少天然衰老标志物的表达，从而来减少HDF的损伤衰老相关的β-半乳糖苷酶。另外，在分子层面上，研究人员针对包含在外泌体中的干细胞衍生的细胞外miRNA进行了阵列分析。他们筛选出mmu-miR-291a-3p，证实其能够通过TGF-β受体2信号通路抑制细胞的衰老过程。总之，现有的研究证据证实了外泌体对皮肤年轻化的积极作用，以及外泌体在医美或者化妆品领域当中的无限潜力。
相信随着技术的不断更新与成熟，我们将会进一步开发与利用外泌体的天然优势，在更多领域展现出强大的效用，为人类健康带来更多的增益与福祉。
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