睡眠障碍与睡眠剥夺

睡眠障碍是指因生理、心理或病理因素导致的持续性睡眠异常，表现为睡眠质量下降、睡眠时长不足、或伴随睡眠期异常行为（如梦游）。根据临床表现，主要分为失眠障碍、睡眠相关呼吸障碍、中枢性嗜睡性障碍等类型。睡眠障碍可由多种因素引起，包括心理因素（如压力、焦虑）、生理因素（如神经递质失衡）等。不同类型的睡眠障碍需要采取不同的治疗方法，包括心理治疗、药物治疗等。

睡眠剥夺是指个体在一定时间内，有意或无意地被完全阻止睡眠或睡眠量显著减少的状态。睡眠剥夺通常与外部行为或环境因素关系密切，如熬夜、身处嘈杂环境、强光刺激等，这些外界因素干扰了正常睡眠进程。它的主要表现为睡眠时间不足，以及由此引发的疲劳、困倦、注意力不集中、反应迟钝等状态。

1. 神经炎症引发的突触可塑性损伤对睡眠的影响

在睡眠剥夺状态下，大脑中的免疫细胞（如小胶质细胞和星形胶质细胞）被异常激活，释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子，引发海马区（记忆与睡眠调节核心区域）炎症反应，导致突触可塑性关键蛋白PSD95和脑源性神经营养因子（BDNF）表达下降，阻碍神经信号传递，最终引发睡眠障碍。

2. 氧化应激破坏线粒体功能诱发睡眠障碍

当出现睡眠障碍时，身体内的活性氧（ROS）积累速度加快。过多的ROS会破坏线粒体电子传递链，线粒体作为细胞的 “能量工厂”，其电子传递链受损后，能量代谢平衡被打破，细胞无法获取充足能量，影响神经系统正常功能，从而加重睡眠障碍问题。

3.神经退行性疾病与睡眠障碍

临床研究表明，睡眠障碍与阿尔茨海默病（AD）的病理进程密切相关。在正常生理状态下，AD患者脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）依靠睡眠期间的脑脊液循环进行清除。睡眠剥夺会使原本有序的脑脊液循环清除Aβ的过程受到干扰，致使脑脊液对Aβ的清除速率大幅降低 ，进而加速Aβ沉积，形成“睡眠障碍-脑损伤-睡眠恶化”的恶性循环。

睡眠障碍的治疗

间充质干细胞外泌体治疗睡眠障碍的机制

MSC-Exos治疗睡眠障碍的机制主要包括以下几个方面：

1.调节神经炎症

MSC-Exos可以通过传递抗炎因子来发挥作用，这些抗炎因子能够抑制神经胶质细胞的过度活化，减少炎症介质如白细胞介素-1β（IL-1β）等的释放，从而减轻神经炎症反应，为恢复睡眠创造良好的神经环境。

2.修复突触功能

MSC-Exos携带促进突触生长和修复的蛋白质及核酸等生物活性分子，如脑源性神经营养因子（BDNF）等。BDNF能促进神经元的生长、存活和分化，增强突触的可塑性，帮助恢复受损的突触连接和功能，使神经信号传递更加顺畅，有助于改善睡眠质量。

3.调节神经递质系统

神经递质在睡眠调节中起着关键作用，如γ-氨基丁酸（GABA）等，GABA是一种抑制性神经递质，能够抑制大脑的兴奋性，从而促进睡眠。MSC-Exos通过调节GABA能神经元等相关神经元的功能，影响神经递质的合成、释放和代谢，多维度对睡眠产生积极作用。

4.调节生物钟

MSC-Exos可以作用于生物钟相关基因和蛋白，调节生物钟，使其恢复正常状态，进而改善睡眠障碍症状。

5.改善神经干细胞微环境

MSC-Exos可以分泌多种细胞因子和生长因子，如血管内皮生长因子（VEGF）等，这些因子能够改善神经干细胞的微环境，促进神经干细胞的增殖和分化，增加新生神经元的数量，有助于修复受损的神经组织，对睡眠障碍起到治疗作用。

临床试验证明：MSC-Exos可以调节神经炎症

2024年3月，多名作者联合在期刊《Molecular Therapy: Methods & Clinical Development》(《分子治疗方法和临床开发》)上发表了一篇题为“Extracellular vesicles ameliorates sleep deprivation induced anxiety-like behavior and cognitive impairment in mice”的文章，研究团队发现人源脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）外泌体通过调节小鼠的神经炎症和突触功能，可以缓解睡眠剥夺引发的神经功能损伤。

睡眠对健康至关重要，睡眠不足与多种疾病相关，尤其与认知功能障碍和焦虑联系紧密。

在这项实验中，研究团队采用了经热休克处理后的hUC-MSCs外泌体。研究团队将经热休克预处理后的hUC-MSCs外泌体输注到睡眠剥夺的实验小鼠体内，探究其对小鼠认知障碍的治疗效果。

【热休克（heat shock）是指生物体暴露于高温环境中，由于热刺激引起的一系列生理、病理反应 ，这是一种保护机制，旨在使生物体能够适应环境的变化，并保持生存能力。】

热休克会促使细胞内热休克转录因子激活，启动热休克蛋白70（HSP70）的合成。热休克蛋白70（HSP70）对神经系统疾病有保护作用，热休克预处理可提升hUC- MSCs外泌体HSP70表达。

（1）hUC-MSCs外泌体缓解睡眠剥夺诱导的焦虑行为

作者研究了热休克预处理的hUC-MSCs外泌体对小鼠睡眠剥夺引起的焦虑样行为的潜在治疗效果。

结果显示，对睡眠剥夺的实验小鼠输注hUC-MSCs外泌体后，小鼠的焦虑行为得到了缓解。

（2）hUC-MSCs外泌体可减弱睡眠剥夺引起的认知障碍

研究进一步评估了hUC-MSCs外泌体对小鼠认知障碍的治疗效果。在测试中，研究人员以小鼠在新臂的停留时间和自发交替次数作为认知功能的衡量指标。结果表明，脐带间充质干细胞外泌体能够改善睡眠剥夺小鼠的认知功能。

（3）hUC-MSCs外泌体可增加触突关键蛋白的表达

研究人员收集小鼠海马组织进行蛋白质分析，检测了突触后密度蛋白95（PSD95）和脑源性神经营养因子（BDNF）这两种关键突触可塑性相关分子的蛋白表达情况。结果表明，用hUC-MSCs外泌体进行治疗后，PSD95（p = 0.017）和 BDNF（p = 0.002）的表达量显著上升。

（4）hUC-MSCs外泌体可减轻睡眠剥夺引起的海马区神经炎症

研究人员采用ELISA方法（是一种广泛应用于免疫学和医学领域的检测技术）检测了小鼠海马区肿瘤坏死因子α（TNF- α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和白细胞介素-10 的蛋白水平。结果发现，hUC-MSCs外泌体能够通过抑制TLR4和p65 的表达，降低小鼠海马区因睡眠剥夺产生的神经炎症。

研究证实，hUC-MSCs外泌体可以显著提高实验小鼠海马区HSP70的表达，还能通过抑制TLR4/NF-κB通路，降低促炎因子（TNF-α、IL-1β）的水平，从而缓解小鼠的神经炎症。该实验说明经过热休克预处理的hUC-MSCs外泌体对神经系统具有一定的保护作用，可减轻因睡眠剥夺等因素导致的神经损伤。

睡眠问题已经是个全球性的大健康难题，大约每3个成年人中就有1个人睡不好觉。传统疗法难以打破“失眠-神经损伤-精神障碍”的恶性循环，本研究表明，经优化后的间充质干细胞外泌体可通过多靶点调控改善睡眠障碍及其引发的焦虑、认知损伤等症状。

间充质干细胞外泌体作为一种“智能信使”，通过多种方式帮助身体调节大脑里的炎症反应、促进记忆连接的修复，并对抗身体内的“锈”（氧化应激），为睡眠问题的治疗提供了新的思路。