外泌体作为细胞间通信的重要介质，在前列腺疾病的发生、发展和预防中发挥着关键作用。本文综述了纯人源外泌体在前列腺炎症、良性前列腺增生（BPH）和前列腺癌（PCa）预防中的最新研究进展。
外泌体通过携带特异性蛋白质、miRNA、lncRNA和环状RNA等生物分子，参与调控前列腺微环境、免疫应答和细胞增殖分化等多个生理病理过程。研究表明，外泌体不仅可作为前列腺疾病早期诊断的生物标志物，还可能成为疾病预防和治疗的创新工具。本文还探讨了基于外泌体的新型预防策略临床应用潜力及当前面临的挑战。
1 引言：前列腺疾病的全球现状与外泌体的生物学特性
前列腺疾病是影响男性健康的主要问题，主要包括前列腺炎、良性前列腺增生（BPH）和前列腺癌（PCa）。其中，前列腺癌是全球男性第二常见的恶性肿瘤，根据《柳叶刀》委员会的预测，到2040年病例数将增长近三倍。传统的前列腺特异性抗原（PSA）检测在诊断中特异性不足，常导致过度诊疗和不必要的穿刺活检，因此开发精准诊断工具和有效预防策略迫在眉睫。
外泌体是一种直径约30-150 nm的细胞外囊泡，由细胞通过胞吐作用释放至细胞外隙或体液中，具有双层脂质膜结构。它们广泛存在于血液、尿液、唾液、脑脊液等体液中，携带蛋白质、mRNA、microRNA等生物信息分子，是细胞间信息传递的重要工具。在病理状态下，如炎症和肿瘤，细胞外泌体的分泌量会大大增加，并通过传递其内容物参与疾病进程。
近年来，纯人源外泌体因其高度生物相容性、低免疫原性和靶向递送能力而受到广泛关注。相比于合成载体，人源外泌体更易于被受体细胞识别和摄取，能够更有效地在细胞间传递生物活性分子，这使它们成为前列腺疾病预防和治疗的前景工具。本文旨在全面梳理纯人源外泌体在前列腺疾病预防中的研究进展，探讨其作用机制、应用潜力及未来发展方向。
2 外泌体在前列腺疾病中的分子机制
2.1 外泌体与前列腺炎症
Ⅲ型前列腺炎（CP/CPPS）是最常见的前列腺炎类型，其临床表现为长期、反复的骨盆区域疼痛或不适，可伴有不同程度的排尿症状和性功能障碍。研究表明，外泌体在前列腺炎症的发病机制中发挥着重要作用。
通过超速离心法从ⅢA型前列腺炎患者及正常人的前列腺液和前列腺按摩后尿液中分离出的外泌体，经透射电镜、WB及激光粒度仪鉴定证实为外泌体。研究发现，ⅢA型前列腺炎患者前列腺液和前列腺按摩后尿液中的外泌体数量和外泌体蛋白浓度均显著高于正常人。更重要的是，当将这些患者来源的外泌体与前列腺基质细胞（WPMY-1）共培养时，能够刺激细胞分泌IL-8（一种重要的促炎细胞因子）增加，而IL-1β和TNF-α水平未见明显变化。这表明外泌体可能通过促进炎症反应参与前列腺炎的发病过程。
外泌体的这种促炎效应可能与其携带的特定内容物有关。例如，研究发现肿瘤细胞来源的外泌体可以通过传递炎症相关miRNA或蛋白质，刺激正常细胞分泌炎症因子，使炎症扩散，疾病进展。这些发现为理解前列腺炎的发病机制提供了新视角，也为通过干预外泌体功能来预防前列腺炎症提供了可能。
2.2 外泌体与良性前列腺增生（BPH）
良性前列腺增生（BPH）是中老年男性的常见疾病，是引起下尿路症状（LUTS）的重要原因。尽管5α-还原酶抑制剂和α受体阻滞剂被广泛应用，但长期治疗中至少对25%的患者缺乏改善效果。
最近研究发现，外泌体环状RNA hsa_circ_0001359在BPH的发生发展中扮演着关键角色。实验研究表明，与空白对照组相比，用丙酸睾酮处理的人前列腺上皮细胞（RWPE-1）中hsa_circ_0001359的表达水平显著上升，细胞增殖活性增强。临床研究进一步证实，良性前列腺增生患者外周血外泌体中的hsa_circ_0001359水平显著高于健康自愿者。
表1：外泌体携带的关键分子在前列腺疾病中的作用机制
更重要的是，当使用特异性siRNA沉默hsa_circ_0001359表达后，能够显著抑制丙酸睾酮诱导的RWPE-1细胞增殖。这表明外泌体hsa_circ_0001359可能作为BPH治疗的潜在靶点。环状RNA由于其闭环结构，比线性RNA更稳定，经外泌体富集后易于通过外周血收集检测，这使它们不仅成为潜在的治疗靶点，而且具有作为诊断和预后指示价值的生物标志物潜力。
2.3 外泌体与前列腺癌
前列腺癌是男性泌尿系统中最常见的恶性肿瘤，外泌体在前列腺癌的发生、发展和转移中发挥着多方面的调控作用。肿瘤细胞来源的外泌体可以通过传递生物活性分子，促进肿瘤生长、协助免疫逃逸及化学治疗耐药，诱导血管生成、上皮细胞-间充质转化（EMT），并为转移前生态位的形成提供条件。
研究发现，前列腺癌来源的外泌体中包含多种与癌症相关的蛋白质，如CD9、CD81、肿瘤易感基因101、膜联蛋白A2、脂肪酸合酶以及前列腺特异性膜抗原（FOLH1）。其中，FOLH1是一种前列腺癌特异性生物标志物，被认为与低分化、转移性、激素抵抗性癌症有关。
在外泌体携带的核酸成分中，TMPRSS2-ERG融合基因是一种受雄激素调控的基因，可在50%的前列腺癌患者中检测到。研究人员在VCaP细胞分泌的外泌体中检测出TMPRSS2-ERG的RNA，并在人体尿液中分离出的以CD63标记的外泌体中检测到TMPRSS2-ERG与PCA-3的mRNA，表明这些包含mRNA的外泌体可能成为前列腺癌诊断的潜在生物学标志物。
近年来，研究人员还发现了一种新的外泌体介导的前列腺癌转移机制。hnRNPK蛋白是一种通常存在于细胞核中的蛋白质，但在前列腺癌细胞中，该蛋白位于细胞核外，作为外泌体的信息传递中心存在于细胞释放的外泌体中。这些外泌体像一种"细胞转移前的调节剂"，当肿瘤细胞到达转移部位前，能够使新部位的环境容易接受肿瘤细胞。降低细胞中的胆固醇水平或提高OMEGA-3水平可以阻止hnRNPK信息离开肿瘤细胞，从而抑制肿瘤转移。
3 外泌体作为前列腺疾病诊断工具的研究进展
由于外泌体存在于多种体液中且携带来源细胞的生物信息分子，它们已成为液体活检的重要工具，在前列腺疾病的早期诊断和风险分层中展现出巨大潜力。
传统的PSA检测在前列腺癌诊断中缺乏特异性，PSA水平略有升高可能与前列腺癌不一定相关，因为前列腺肥大（BPH）或前列腺炎症也可导致PSA水平升高。基于外泌体的诊断方法提供了更高的诊断特异性和准确度。
一项针对375例疑似前列腺癌患者的多中心研究，通过分析血浆和外泌体样本，首次揭示了线粒体衍生肽Humanin/MOTS-c与lncRNA GAS5、miR-21/miR-103构成的分子网络在前列腺增生(BPH)、癌前病变(PL)和前列腺癌(PCa)中的差异化表达规律。研究发现外泌体miR-21对癌前病变的鉴别准确率高达AUC=1.000，联合血浆Humanin、GAS5的决策树模型实现95%分类精度。
目前，基于外泌体的前列腺癌检测已经进入商业化阶段。研究人员开发的ExoDx® Prostate（IntelliScore）（EPI）测试是一种非侵入性、基于尿液外泌体的风险评级测试，旨在减少不必要的前列腺活检的数量。该测试通过检测与高级别前列腺癌（HGPCa）相关的三种RNA标记（ERG、PCA3和SPDEF）的基因表达水平，对患者进行风险评估。值得注意的是，EPI测试是一种纯粹的基因组测试，未在其算法中包含标准护理参数或PSA和PSA亚型，这使其能够作为一个完全独立的数据点，在初始前列腺活检之前的决策制定中提供参考。
临床验证研究表明，EPI测试有助于避免多达30%的不必要的初始前列腺活检。两项独立的前瞻性临床验证研究已经证实了其临床价值，这对于减少不必要的医疗程序、并发症和过度治疗，提高生活质量并消除不必要的医疗支出具有重要意义。
4 外泌体在前列腺疾病预防与治疗中的应用潜力
4.1 基于外泌体的预防策略
基于对外泌体在前列腺疾病中作用机制的理解，研究人员已经探索出多种潜在预防策略。其中，调节胆固醇代谢和omega-3脂肪酸水平是一种有前景的方法。实验研究表明，降低细胞中的胆固醇水平或提高omega-3水平可以阻止hnRNPK信息离开肿瘤细胞，从而抑制前列腺癌的转移。这意味着使用他汀类药物或其他降低胆固醇的药物，或者使用补充剂提高omega-3水平，可能有助于预防前列腺癌的扩散。
另一种策略是针对特定外泌体内容物进行干预。例如，针对环状RNA hsa_circ_0001359的siRNA能够显著抑制丙酸睾酮诱导的前列腺上皮细胞增殖，这为预防良性前列腺增生提供了潜在靶点。同样，针对外泌体miR-133a-3p的干预可能通过靶向调控TGFBR1来抑制前列腺癌细胞的恶性表型。
4.2 工程化外泌体治疗平台
外泌体不仅可以作为预防靶点，还可以经过改造成为药物载体，用于前列腺疾病的精准治疗。由于外泌体具有低免疫原性和高渗透性，它们能够更有效地递送治疗物质到靶组织。
研究人员已经尝试利用前列腺癌细胞来源的外泌体作为运载体，携带抗癌药物如多西他赛，靶向递送到肿瘤部位。这种方法能够提高药物在肿瘤组织的浓度，减少全身暴露，从而降低副作用并提高治疗效果。
此外，通过基因工程技术改造外泌体，使其携带特定的siRNA、miRNA或其他生物活性分子，可以精确调控前列腺疾病中的关键分子通路。例如，装载有肿瘤抑制因子或免疫调节因子的工程化外泌体，可能有效地抑制肿瘤生长或调节肿瘤微环境。
4.3 饮食与营养干预策略
研究表明，饮食因素可能通过影响外泌体的生物发生和功能来调节前列腺疾病的风险。例如，omega-3多不饱和脂肪酸能够改变外泌体的脂质组成和内容物，从而抑制肿瘤转移相关信息的传递。
一些研究还发现，番茄红素、硒、维生素E等抗氧化营养素可能通过影响外泌体的分泌或内容物，降低前列腺疾病的风险。这些发现为通过营养干预预防前列腺疾病提供了科学依据。
5 挑战与未来展望
尽管外泌体在前列腺疾病预防和治疗中展现出巨大潜力，但目前的研究仍面临若干挑战和技术瓶颈。
首先，外泌体的分离纯化技术尚需标准化和优化。目前常用的超速离心法虽然能够获得较高纯度的外泌体，但操作复杂、耗时较长，且可能影响外泌体的生物活性。开发高效、快速、标准化的外泌体分离方法对于临床推广应用至关重要。
其次，对外泌体异质性的理解仍然有限。不同类型细胞来源的外泌体可能具有不同的功能特性，甚至同一细胞来源的外泌体也可能存在亚群差异。深入了解外泌体的异质性对于精确靶向特定外泌体群体至关重要。
第三，外泌体作为药物载体的大规模生产和质量控制仍面临挑战。如何实现工程化外泌体的大规模、标准化生产，并确保其稳定性、安全性和有效性，是临床转化必须解决的问题。
未来研究应当着重于以下几个方面：一是深入开展外泌体在前列腺疾病中作用的分子机制研究，鉴定更多具有诊断和治疗价值的关键分子；二是推进大规模前瞻性临床研究，验证基于外泌体的诊断方法和预防策略的临床效用；三是加强工程化外泌体平台的研发，提高靶向性和治疗效果；四是探索外泌体与其他治疗方法的联合应用，如免疫治疗、靶向治疗等。
总之，纯人源外泌体作为自然界存在的细胞间通信载体，在前列腺疾病预防、诊断和治疗中展现出广阔的应用前景。随着研究的深入和技术的发展，基于外泌体的精准医学策略有望为前列腺疾病的防治提供新的解决方案，最终改善男性泌尿系统健康水平和生活质量。
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